BRD4抑制剂是当前进入临床试验评估的zui有前景的癌症治疗新药之一。研究人员揭示出了白血病可以逃避BRD4致命抑制效应的机制。了解这一适应过程可帮助开发出序贯疗法来打败耐药白血病。
在过去的十年里，科学家们已绘制出了癌症中近乎完整的突变图谱。将复杂的遗传知识转化为有效的抗癌疗法是现代医学的一个主要挑战。在寻找一些新方法来攻击癌细胞的过程中，实验室利用功能遗传筛查以一种系统的、无偏倚地方式调查了癌细胞的脆弱点。其主要目的是找到一些癌细胞尤其依赖的基因，然后利用这些“阿基里斯之踵"来开发出靶向疗法。
尽管取得了如此快速的进展，医生和研究人员仍然不清楚一些癌症对BRD4抑制剂如此敏感，而另一些则耐药的原因。
作为一种已知的转录调控因子，BRD4控制了成百上千个基因的活性，抑制剂治疗后可同时关闭这些基因。在白血病中，BRD4控制的一个尤其重要的基因就是MYC癌基因，白血病需要MYC来实现无限生长。BRD4抑制剂治疗关闭了这一重要的癌基因，白血病细胞或是死亡或是发育为正常的血细胞。
为了更好地了解只有某些白血病亚型对BRD4抑制敏感的原因，研究人员首*行了遗传筛查，发现丧失PRC2复合物可以让癌细胞抵抗BRD4抑制剂。PRC2复合物已知在正常发育过程中可以失活一些基因。通过进一步确定这些细胞的特征，他们发现MYC和其他的BRD4调控基因再度活化，因此白血病细胞在缺乏BRD4的情况下找到了一种方法来激活这些基因。
当研究人员随后比较药物治疗过程中获得耐药的细胞及一开始就耐药的白血病细胞时，发现在两种情况下白血病细胞利用了非常相似的信号通路来重新开启MYC一类的关键基因，由此逃避了致命的BRD4抑制效应。一个尤其重要的信号通路就是WNT信号通路，*这一信号通路可在结肠癌和其他癌症亚型中激活MYC。
总的来说，这项研究揭示了白血病细胞通过重新连接对关键BRD4靶基因的控制对BRD4抑制剂产生了耐药。这种“转录可塑性"阐明了不同于已确立耐药机制：如结合口袋发生突变或是通过排出泵消除药物的一种新型的耐药模式。尽管这项研究再一次显示了癌细胞可以适应靶向疗法，研究人员相信更好地了解这些适应机制将促成一些联合疗法zui终战胜癌细胞。
