表观遗传在从基因表达调控到细胞命运决定的众多生物学过程中发挥着关键作用。组蛋白翻译后修饰是一类重要的表观遗传调控机制，被认为构成一类广义的“组蛋白密码”，调控着染色质层面的遗传信息解读。组蛋白修饰调控因子（如乙酰化和去乙酰化酶，甲基化和去甲基化酶等）异常通常会导致各种人类疾病，尤其是癌症的发生。近五年来的研究表明，组蛋白自身突变也会导致癌症。有趣的是，这些突变往往发生在组蛋白的赖氨酸位点或其临近残基，比如组蛋白H3第9位，27位和36位的赖氨酸或第34位*等。上述组蛋白突变导致癌症发生的生化、细胞和分子机制是当前表观遗传学研究的一个热点。
组蛋白H3第36位赖氨酸到*（H3K36M）和异*（H3K36I）的点突变已经在成软骨细胞瘤，结肠直肠癌等病人样本中被发现。H3K36位点能够被多种甲基化酶修饰，包括NSD1/2/3，ASH1L和SETD2等。其中SETD2能够在H3K36位点上产生*基化修饰（H3K36me3），并在转录延伸，RNA剪接和DNA损伤修复等过程中发挥关键调节作用。
研究人员发现H3K36M或H3K36I突变可以通过一种“竞争性结合”机制“毒害”SETD2等甲基转移酶活力，导致细胞内组蛋白H3K36甲基化水平整体降低，进而改变癌症相关基因表达并诱导癌症发生。与上述研究互补，在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化结构域与H3K36M/I突变多肽的复合物晶体结构，揭示出SETD2识别致癌组蛋白突变的结构基础；同时本研究还结合突变体酶活分析鉴定出组蛋白识别关键残基，并通过竞争性酶活实验证实了组蛋白H3K36M/I突变体多肽对SETD2的反式抑制（trans-inhibition）活力。
在这项研究中，研究人员捕捉到处于*开放构象的SETD2催化结构域复合物结构，与之前解析的H3K36甲基转移酶家族自抑制构象截然不同。有趣的是，在自抑制构象中占据组蛋白H3多肽底物结合口袋的一段环区（loop），在开放构象形成过程中经历剧烈构象变化，一方面摆出来使组蛋白H3多肽能够进入底物结合通道，另一方面又以“反平行准β-折叠片层”方式参与了组蛋白H3多肽识别，显示出这一环区片段的“抑制+识别”的“双面”（dualistic）功能。
同时，复合物晶体结构解析还揭示SETD2的H3K36结合口袋主要由疏水和芳香性残基组成。其中，H3K36M的*侧链与SETD2活性口袋中的Y1666侧链形成稳定的“硫-芳香环”以及“CH-π”氢键相互作用，实现了SETD2催化结构域对H3K36M突变的偏好结合；而对于H3K36I的偏好识别则主要来自疏水作用和CH-π氢键作用的贡献。结构叠合分析揭示H3K36M和H3K36I残基侧链具有高度一致的旋转构象（rotamer），保证了二者在H3K36结合口袋的紧密插入；如果将H3K36突变成与异*类似的* (L) ，则会因为*侧链末端的分叉导致空间位阻的产生，进而从结构角度解释了为什么只有K36M和K36I两种突变，而不是K36L等其它类型突变能够抑制SETD2活性，并zui终导致癌症发生。
此外，组蛋白H3G34位点的突变（G34R/V/W/L）在神经胶质瘤和成软骨细胞瘤里也被广泛发现。晶体结构解析揭示H3G34被深深地包埋在SETD2底物结合通道里，而该通道的高度狭窄性决定了只有*这样没有侧链的残基才能结合，把*突变成其它大侧链残基（如R/V/W/L）都会导致组蛋白H3不能有效进入底物结合通道，因此不能被SETD2甲基化，呈现出一种顺式抑制（cis-inhibition）作用。该发现为阐明H3G34突变致癌的分子机理提供了指导。
