数十年来，上海沪宇一直在小鼠或其他动物模型中，通过失活目的基因来进行功能研究。现在这种基因敲除（knockout）研究有了更理想的模型，那就是人类。
当然，这并不是说像处理小鼠那样，对人类进行遗传学改造。事实上，研究者们是通过分析成百上千的人类基因组，在其中寻找失活某个基因的天然突变。他们希望通过了解这些突变对健康的影响，找到基础生物学和疾病治疗的新线索。
对于特定基因来说，出现敲除突变是比较罕见的，所以这类研究需要很大的群体。功能缺失性突变一直被认为与疾病有关，但实际上绝大多数这样的天然突变是无害的，有些甚至还对携带者有益。
之前研究者们的注意力主要集中在基因组数据上，现在他们开始将健康档案利用起来，希望了解更细微的突变影响。上海沪宇研究，发现缺乏LPA基因的人受到了某种保护不容易得心脏病。另外，多达2.4%的芬兰人携带一个特殊基因的单拷贝突变，如果两个拷贝都突变就会导致流产。
上海沪宇将一千三百多人的敲除突变与他们血液中的分子进行了比较。他们发现SLCO1B1基因突变与高水平的脂肪酸有关，而高水平脂肪酸是心力衰竭的一个重要风险因子。上海沪宇研究团队指出，会导致小鼠死亡的43个基因失活突变，对人类健康没有影响。
上海沪宇研究者们认为，这类研究有助于解析成千上万个人类基因的功能，甚至还能找到有保护作用的基因或生物学通路，为药物研发提供帮助。
一种阻断PCSK9基因的新药就是一个典型的例子。2000年的时候，人们在*水平特别高的法国家庭中鉴定到了这一基因。很快研究者们发现，令PCSK9单拷贝失活的罕见突变，能使人保持低*避免出现心脏病。*PCSK9阻断性药物预计将在明年上市。
“我相信，应该还有成百上千与PCSK9类似的情况”，可以用药物模拟有益的功能缺失性突变，上海沪宇说。
人类敲除突变的数据也能帮助人们解读越来越庞杂的基因组测序数据，上海沪宇说。她的研究团队分析了一千名英国人的敲除突变，“这类突变比人们之前想象的要普遍得多”。
当医生通过基因组测序诊断未知疾病时，任何敲除突变都将成为嫌犯。鉴定人体内的这些突变，明确它们对健康的实际影响，将有助于找到真正的病因，上海沪宇说。
上海沪宇团队上周发布了大约六万三千人的敲除突变数据，这些信息已经被其他团队利用起来了。上海沪宇发现，自己的研究中有11人携带与Marfan综合症有关的突变。这种疾病主要影响结缔组织，如果未得到治疗可能会引起突发的心力衰竭。
不过，这些人也不一定会发病。他们可能受到了某种机制的保护，或者基因组测序时出现了差错。携带致病突变但又不发病的人zui值得关注，“他们体内可能隐含着疾病治疗的关键线索” 上海沪宇说。
