研究人员研究合理设计了结肠癌转移靶标APC-Asef蛋白相互作用的*抑制剂MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介导结肠癌转移的潜在通路机制，为结肠癌转移的潜在治疗开辟了新的方向。
结肠癌是*三大常见癌症，死亡率高达60%，结肠癌恶性转移是结肠癌患者高死亡率的主要原因之一。结肠腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是与结肠癌发生发展密切相关的蛋白。
临床研究发现APC在80%以上的结肠癌恶性转移患者中异常结合Asef蛋白并持续激活其鸟苷酸活化因子活性，从而在结肠癌的恶性转移中发挥重要作用。
为了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作为阻断结肠癌恶性转移的靶标设计抑制剂，研究人员进行了APC-Asef蛋白相互作用机制研究，发现Asef通过其ABR结构域的25个残基结合在APC的ARM结构域表面超过2500?2宽大浅平口袋中。
为了克服蛋白相互作用口袋大且表浅，不易设计抑制剂的天然缺陷，研究人员发展了诱导契合的蛋白相互作用界面小分子设计方法，利用合理诱导APC口袋中残基构象将APC原本难以结合小分子的宽大平坦口袋转变为环形类药性口袋，并采用结构为基础的药物设计方法优化获得结合APC口袋的*抑制剂MAIT-203。该系列抑制剂可以选择性阻断APC-Asef蛋白相互作用，zui高抑制活性Ki值高达15nM，强于APC-Asef蛋白相互作用亲和力，且不影响APC和其他蛋白的亲和力。
之后通过进一步研究，他们证实该抑制剂可以通过破坏APC-Asef蛋白相互作用阻断结肠癌的恶性转移。研究人员利用该抑制剂，在研究中还识别了结肠癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase为CDC42，并进而发现结肠癌中多个APC-Asef蛋白相互作用激活的信号通路。
下一步，他们还将深入探索结肠癌中APC-Asef蛋白相互作用调控的转移通路机制，优化先导化合物MAIT-203的成药性，开发低毒的新型抗结肠癌恶性转移药物。
药物设计方法的发展为重大疾病全新靶点识别和First-in-class药物发现提供了突破工具。
