北京大学新发现抗癌基因PTEN参与调控DNA复制过程

北京大学系统生物医学研究所尹玉新课题组研究发现，抗癌基因PTEN参与调控DNA复制过程，犹如发现了保护细胞不发生癌变的基因组卫士“孙悟空"新的“分身"。研究论文于日前作为封面文章发表在《细胞研究》上。北京大学2008级基础医学八年制博士生王光熙与2015级博士研究生李扬为该论文的共同*作者。
专家介绍，PTEN是重要的抗癌基因，参与调控多项细胞活动，是保护细胞不发生癌变的多功能卫士，被科学家称作“孙悟空"。DNA复制被*为细胞内zui基本、zui重要的生命过程，而复制叉（DNA复制时在DNA链上通过解旋、解链和SSB蛋白的结合等过程形成的Y字形结构）犹如建筑中的脚手架，其稳定对于复制的顺利进行十分重要。
尹玉新课题组研究发现，PTEN对DNA复制叉的保护发挥关键作用，PTEN的缺失会造成复制叉坍塌，进而导致染色体不稳定，而染色体不稳定非常容易导致肿瘤产生。利用超高分辨率成像等技术，课题组观察到PTEN准确定位于DNA复制点，并直接结合复制蛋白RPA1，促进其在复制叉上的聚集，从而发挥保护复制叉的作用。
复制蛋白RPA1属于细胞内一类特定的可以与单链DNA结合的蛋白，就像脚手架上的一根根钢管和木板。尹玉新课题组发现，PTEN可以招募去泛素化蛋白OTUB1去泛素化修饰RPA1，维持其蛋白稳定性，维持细胞内足够的RPA1，促使其发挥功能，保护复制叉。
该课题组还建立了RPA1敲除小鼠模型，观察显示杂合丢失RPA1的小鼠更易诱发结直肠癌。研究人员认为，RPA1缺失导致复制叉坍塌，进而导致基因组不稳定，很可能是结直肠癌产生的机制之一，PTEN与RPA1的表达也很有可能被用来作为未来对结直肠癌诊断的分子指标。PTEN通过下游RPA1稳定复制叉的模型或为临床结肠癌的诊断与治疗提供了新的理论基础。