揭示 Caspase- 3 调节细胞自噬控制白血病发生的机制

图：Caspase- 3 基因敲除通过影响细胞自噬控制白血病发生

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4 月 5 日，学术期刊 Blood 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）王兰研究组的研究论文 Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner，该研究发现 Caspase- 3 能够通过切割自噬调控因子 ULK1（ATG1）激酶调控白血病细胞自噬从而控制 AML1-ETO 融合蛋白诱导的 t(8;21) 急性髓系白血病（AML）的发生。目前，t(8;21) 白血病的治疗主要通过化疗或者放疗的方式进行治疗，为了寻找新型有效治疗 t(8;21) 白血病的方法，需要对其发生机制进行深入的研究。临床研究结果提示出 Caspase- 3 的表达水平与 AML 病人的生存期存在着相关性，低表达 Caspase- 3 的病人相对于高表达 Caspase- 3 的病人具有更长的生存期。融合蛋白 AML1-ETO 在 t(8:21) 白血病干细胞自我更新的过程中发挥着至关重要的作用，当药物诱导白血病细胞发生凋亡时 Caspase- 3 可以特异性地切割 AML1-ETO，进而增强白血病细胞对凋亡信号的敏感性。然而，Caspase- 3 蛋白本身在白血病发生过程中的作用，在此之前还不是很清楚。因此研究 Caspase- 3 在白血病发生过程中的作用及其可能的分子机制，可以加深对白血病发生过程的理解，从而更好地指导白血病的临床诊断与治疗。

研究人员利用遗传小鼠模型，证明 Caspase- 3 缺失可以延缓 t（8；21）白血病的发生。从分子水平研究揭示 Caspase- 3 能够直接切割自噬调控因子 ULK1D458 位点，Caspase- 3 的缺失能够促进 ULK1 蛋白激酶的上调，从而促进白血病细胞自噬。白血病中蛋白水解酶 Caspase-3，一方面通过水解 ULK1 蛋白激酶，另一方面也可以通过 mTOR/P70S6K/4EBP1 信号通路，抑制细胞自噬发生。王兰研究组通过与迈阿密大学肿瘤研究中心教授 Stephen Nimer 合作，证明 Caspase- 3 及其调控的细胞自噬信号通路与白血病发生紧密相关。

该研究阐明了蛋白水解酶 Caspase- 3 与细胞自噬调控关键信号分子 ULK1，mTOR 作用并促进白血病发生的机理，研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。