MDM4( murine double minute 4, MDMX, HDMX)是p53上游重要的调控因子，在癌细胞（而不是正常成人组织）中高表达。其结构与MDM2相近，但功能上比较复杂且有争议，一方面与MDM2相似，具有致癌基因活性。其高表达会导致抑癌基因p53失活而诱发肿瘤，另外一方面可激活p53，促进细胞凋亡。
zui近，来自新加坡科技研究局（A*STAR）分子和细胞生物学研究所（IMCB）、比利时VIB分子癌症生物学实验室（VIB/KU Leuven）的一个科学家团队，揭示了在肿瘤细胞中MDM4水平提高的机制。该研究小组发现，这种机制可以受到反义寡核苷酸（ASOs）的干扰，以抑制肿瘤的生长。这项研究结果，发表在zui近的《Journal of Clinical Investigation》杂志，为新的癌症疗法的发展，铺平了道路。延伸阅读：科学家“关闭”明星致癌蛋白Ras。
癌细胞中的MDM4可抑制p53蛋白
p53是一种抑癌基因，癌细胞为了繁殖就需要抑制它。有研究提出，在皮肤相关的黑色素瘤的情况下，肿瘤细胞可通过MDM4基因的过表达，达到这种抑制作用。
该研究小组之前曾证明，MDM4可直接结合p53，并抑制其在转移性黑色素瘤（Metastatic Melanoma，一种罕见但侵袭性的皮肤癌）中的肿瘤抑制功能。虽然这项研究可作为一个有用的概念验证疗法，但是，目前还不清楚的是：这些结果在临床上可能是有用的吗。寻找某种能够直接干扰MDM4功能的小分子，已被证明是一个巨大的挑战，也没有临床兼容的替代选择，可选择性和有效地扰乱MDM4-p53复合物。也有越来越多的证据表明，MDM4可以促进肿瘤的形成，而不一定非要结合p53。
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Jean-Christophe Marine教授，多年来一直都在研究MDM4，他指出：“作为MDM4-p53蛋白相互作用的药理抑制的一个替代选择，我们推断，靶定MDM4蛋白质丰度——而不是它与p53的相互作用，可能从药理学上更容易实现。此外，它还可能有更广泛和更强大的抗肿瘤作用，因为这会抑制MDM4依赖p53或独立于p53的致癌作用。”
用反义寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4丰度
在Ernesto Guccione的带领下，IMCB的实验室一直都在研究使用ASOs技术来干扰mRNA前体的剪接和蛋白质丰度。利用IMCB在ASOs领域的专长，通过合作努力，科学家们在zui近的研究中发现，采用反义寡核苷酸（ASOs）靶定MDM4的蛋白丰度，可以削弱肿瘤的生长，抑制细胞增殖，增加细胞的死亡。这个新的发现表明，MDM4的确是一个有前途的临床兼容的治疗靶标，可以被ASOs抑制，并且，它不仅为黑色素瘤提供了一种可选择的治疗途径，而且还可以广泛应用于其他MDM4表达的癌症，如乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤或视网膜母细胞瘤。
本文共同*作者、IMCB研究员Guccione指出：“这项工作是一个很好的例子，表明ASOs可以靶定用传统方法（如小分子抑制剂）很难抑制的蛋白，从而大大扩展了我们对于治疗方案的选择。”
