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上海酶联生物研究所
上海酶联生物研究所
阅读：319发布时间：2012-7-20
近日来自中国医学*北京协和医学院、军事医学*放射与辐射医学研究所的研究人员在新研究中证实N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）抑制了p53介导的细胞周期阻滞，并与p53协同作用确定了对烷化剂（alkylating agents）的敏感性。相关论文发表在7月17日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。
细胞生物学家、遗传学家贺福初院士和军事医学*放射与辐射医学研究所张令强教授是这篇论文的共同通讯作者。贺福初院士主要从事基因组学、蛋白质组学与生物信息学研究。张令强教授目前的主要方向为泛素连接酶的功能及调控机制，DNA损伤反应与修复的分子机制，以及肝脏重要蛋白质相互作用功能研究等。
由于正常的细胞代谢和受到环境因素的攻击活细胞不断地遭受损害。因此，细胞不断地面临着痛苦的选择：修复并存活或是死亡。这一决定过程的缺陷可以导致癌症。肿瘤抑制因子p53充当着“交通*”来决定细胞的命运。人们普遍认为p53作为一种序列特异性的转录因子，对各种压力信号做出应答的细胞周期进程、凋亡与DNA修复中起至关重要的作用。在没有压力的情况下，由于快速的蛋白酶体降解p53维持在极低的水平。然而在压力条件下p53则是稳定且不受抑制的。
为了寻找新的p53调控子，在过去的研究中课题组采用高密度蛋白质芯片筛查了新的潜在的p53互作蛋白。其中发现的N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）是碱基切除修复（BER）信号中*确定的酶。
在这篇新文章中，研究人员证实MPG末端是p53结合和调控的充足及必要条件。MPG特异性地抑制了p53介导的细胞周期阻滞而非凋亡。在对烷基化损害的应答中，p53野生型肿瘤细胞中的MPG与p53分离，导致p53释放和细胞周期阻滞允许其修复损伤碱基。由此在某些肿瘤细胞中，高水平和MPG联合野生型p53导致了对烷化剂不明感。相反，在p53突变细胞中，无嘌呤无嘧啶（AP）位点低效修复，烷化剂杀伤性效应高于野生型p53细胞。因此，MPG协调其糖基化酶和非糖基化酶模块参与了DNA的损伤修复。此外，p53的状态协同MPG在决定癌症对烷基化药物的敏感性中发挥了至关重要的作用。
新研究提供了*直接的证据表明一个DNA修复酶发挥了p53选择性调控子的作用，这一研究发现提供了对癌症治疗中MPG和p53功能性的新认识。
人物简介：
近日来自约翰霍普金斯大学医学院、中国石河子大学等研究机构的研究人员在新研究中证实基质胰岛素样因子1（IGF-1IGF-1通过激活骨髓间充质干细胞mTOR维持了骨代谢。相关论文“Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells” 发布在《自然医学》（Nature medicine）杂志上。
领导这一研究的是约翰霍普金斯大学医学院骨外科教授、肌肉与骨骼研究中心主任曹旭教授。其从事骨骼疾病分子机理研究20多年，多次获得美国青年科学家奖。他带领的研究团队曾发现破骨细胞与成骨细胞的偶联因子，多篇研究成果发表在Nature子刊杂志上。2010年受聘成为石河子大学“长江学者”讲座教授。
骨质疏松症（osteoporosis）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。
胰岛素样因子1（IGF-1）是一种在分子结构和胰岛素类似的多肽蛋白物质。在婴儿的生长和成人体内持续进行合成代谢作用上具有重要意义。过去的研究表明IGF-1能够促进骨的基质合成，抑制骨骼的代谢分解，防治骨骼中钙的流失，维持骨骼的正常结构和功能。在防治骨质疏松症中效果明显。然而目前对于其作用分子信号机制仍不是很清楚。
研究人员发现相比于年轻大鼠，老龄大鼠骨基质和骨髓中的IGF-1浓度降低，直接与年龄相关的骨量减少相关联。同样在人类年龄相关的骨质疏松中，研究人员发现相比健康个体，骨质疏松个体骨髓IGF-1浓度降低了40%。值得注意的是，联合注射IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP3）可以提高骨基质中IGF-1的浓度，刺激老龄大鼠的新骨形成。
这些研究结果提供了关于IGF-1维持成人骨量的机械学新认识，也为靶向治疗年龄相关的骨质疏松症提供了进一步的理论基础。
在这篇文章中，研究人员证实在骨重塑过程中骨基质释放的IGF-1通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）刺激了招募的骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，由此维持了固有的骨骼微结构和骨量。成骨细胞前体细胞敲除IGF-1 受体的（Igf1r）小鼠相比野生型小鼠显示骨量和矿物质沉积率减低。此外，研究人员将来自Igf1rflox/flox小鼠的骨髓间充质干细胞在体外利用一种Cre腺病毒敲除Igf1r，他们发现尽管移植后这些细胞能被招募到骨表面，却不能分化为成骨细胞。
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