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上海酶联生物研究所
上海酶联生物研究所
阅读：246发布时间：2012-8-31
*内酯醇是中药*的主要生物活性成分，具有包括抗肿瘤在内的多重生物学作用。中科院上海药物研究所缪泽鸿课题组、李援朝课题组、丁健课题组与意大利博洛尼亚大学Giovanni Capranico实验室合作，在*内酯醇及其衍生物的抗肿瘤作用和机制研究中取得阶段性进展。
在阐明C14β位羟基取代的*内酯醇衍生物具有选择性体内抗肿瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基础上，研究发现*内酯醇可升高细胞内低氧诱导因子1α（HIF-1α）水平却降低其转录活性，与其抗肿瘤作用相关 （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究显示，*内酯醇可以与通用转录因子TFIIH大亚基XPB直接结合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亚基Rpb1降解。
研究人员还受邀撰写*内酯醇专题综述，系统总结了*内酯醇的结构修饰、构效关系、作用与机制以及临床开发的研究进展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475
该合作研究深入揭示了*内酯醇作用于这一核心靶点的分子基础和意义。*内酯醇降低Rpb1水平与其细胞毒活性紧密相关，即阻滞RNAPII于基因的启动子处，减少基因启动子和外显子处染色质结合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端结构域的磷酸化 （5位*） 和泛素化。蛋白酶体抑制剂或CDK7抑制剂可减低*内酯醇降解Rpb1的能力。研究人员由此发现*内酯醇触发CDK7介导RNAPII降解的新模式，提出了*内酯醇结合XPB、降解RNAPII的通用机制。该机制可以很好地解释*内酯醇包括其强效抗肿瘤在内的多重治疗学特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
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