德克萨斯大学安德森癌症中心的一项新研究指出: 一种被认为参与促癌信号通路的蛋白质还是一个抑癌信号通路的关键组分.这篇文章被发表在上周的Nature Structural Molecular Biology上.
这篇文章的资深作者、安德森癌症中心生物化学与分子生物学系的John Ladbury博士说,当细胞受到刺激时,Schick(Shc)在细胞增殖和癌症的活化信号通路中发挥关键作用.然而令我们意外的是,它还可以作为一个肿瘤抑制因子,当一个细胞不活跃时,它可使Erk受到束缚.
“Shc是一个检测点,能避免细胞不受控制的增殖,当一个细胞不能被生长因子正常的刺激时,它会结合Erk.” Ladbury说,“若非如此,通常存在于细胞内的低水平背景信号将会不受控制.”
细胞空闲时控制Erk
Erk的过表达出现在许多类型的癌症中,包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤,因此细胞对它活性的控制是十分重要的.
在缺乏生长因子的外部刺激时,细胞仍然是活跃的,但仅有低水平的细胞信号,Ladbury将这种现象比作一辆车在空转,时刻准备着开出去.在这些情况下,控制机制可以适当的防止细胞的轰鸣声,Shc就是这样一种控制者.
Ladbury说：“我们看起来细胞在休息,实际上它们一直处于准备的状态,我认为这更像是一个细胞在组织中的行为,当我们在实验室条件下进行信号研究实验时,它不会像通常那样得到少量的生长因子.细胞里仍然有很多基础的活动.”
Ladbury说,这些发现指出了大量的治疗可能性,包括把检测Shc的浓度水平作为一个诊断工具,发现阻断生长因子到Shc信号通路的小分子药物,使它一直结合Erk等.
生长因子为Erk提供双重刺激作用
当合适的生长受体被激活时,MAP激酶通路中的Erk是活化的.当信号不受控制时,Erk迅速进入细胞核并开启大量的基因,帮助癌细胞增殖、血管再生和转移.
当细胞表面的受体*激酶接触生长因子时,它们通常发送一个经由Shc的信号,开启链式反应,引起Erk的激活.Ladbury和他的同事们观察了Shc与表皮生长因子(EGFR)信号之间的.
通过对哺乳动物细胞系的研究,该小组获得了以下几点发现：
1.在无刺激的条件下,Shc 与Erk在细能胞质中结合,并且结合位点对于两者来说都是*的.
2.经由EGFR的刺激减少了Shc –Erk间这种,但不是因为与Shc在Shc-Erk结合位点竞争结合Erk造成的.
3.相反,在细胞膜外的刺激下,EGFR的一些特殊位点发生了磷酸化,其中一个磷酸化位点形成了Shc结合位点,从而改变了Shc的构象,使它无法与Erk结合.Shc的过表达降低了活化Erk的水平,因为Shc消耗了自由的Erk分子.
4.用小发夹RNA干扰Shc的表达会导致活化Erk水平的升高.
5.当与Shc分离后,Erk移动到细胞核并激活基因,即使在细胞没有接受到刺激时也是如此.因此在缺乏Shc的控制后,Erk在细胞内的肆意活动会导致无限制的细胞增殖.
确定Shc-Erk之间的
之后,Ladbury和他的同事们又在模式生物线虫中测试了他们的结果,得到的关于Shc和Erk的结果与在人类实验中的相似.
线虫的实验表明,Shc通过使Erk远离Ras-Raf-Mek MAPK信号通路而抑制了Erk的功能.若没有Shc-Erk的,MAPK通路是被激活的,从而导致了Erk的过度活化.
Ladbury说,EGFR刺激不只会引起Erk经由Shc和MAPK通路的正常激活,还能打破Erk与Shc之间的,释放Erk,使其有更强的活化能力.
