原发性肝癌是世界五大常见癌症之一，每年有超过50万新患者。中国新病例占了所有肝癌病例的一半以上（55%）。目前临床上zui主要治疗肝癌的方法是手术切除和肝脏移植，经肝动脉栓塞的*法则作为第二线治疗。但是由于肝癌复发率高、且抗*药性强，整体治疗效果并不理想。因此，对肝癌发生发展分子机制的研究并结合肝癌患者临床资料寻找新的预后判断标志物与治疗靶标具有重要意义。近期来自第二军医大学的研究人员在肝癌研究中接连取得两项突破性研究成果，两篇研究论文均发表在*期刊《细胞》旗下的子刊《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

Ptpn11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis

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近日来自*二军医大学、美国加州大学圣地亚哥分校、美国桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）、以及意大利都灵大学的研究人员组成的一个研究小组证实Ptpn11/Shp2在肝细胞中发挥重要肿瘤抑制效应，在肝细胞中选择性敲除Ptpn11/Shp2基因可导致肝脏炎症及坏死，促使肝癌发生。新研究发现将促使人们更深入地了解肝炎与肝癌发生的分子机制。领导这一研究的是的华人科学家、第二军医大学特聘教授冯根生。

近来的一些研究均将Ptpn11基因确定为原癌基因。Ptpn11基因编码一种称为Shp2的非受体*磷酸酶，Shp2可在细胞因子、生长因子及激素等引发的下游通路中参与激活Ras-Erk信号。科学家们在多种白血病及乳腺癌细胞及患者肿瘤样本中均证实存在Shp2的过量表达。

在这篇文章中，冯根生教授领导科研人员研究了Ptpn11/Shp2在肝癌形成中的作用。研究人员证实在肝细胞中选择性敲除Ptpn11/Shp2可引起肝脏炎症及坏死，导致肝脏出现结节再生性增生。在Shp2敲除的基因小鼠中研究人员证实Shp2缺失引发的炎症信号促进了肝癌发生，导致小鼠自发性肿瘤及二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝癌风险显著增高。在接下来的实验中，研究人员进一步证实Shp2在肝细胞中对Stat3起重要负调控作用，Shp2敲除导致IL-6诱导的Stat3磷酸化水平显著增高，进而增强了肝脏中的炎症信号，推动了炎症引发的肝癌形成。当研究人员在肝细胞中共同敲除Shp2和Stat3时则*抑制了Shp2缺失对肝癌形成的促进作用。

新研究证实在肝脏中Shp2起重要的抑癌因子效应。结合以前的研究结果表明Shp2在肿瘤形成中发挥致癌因子或是抑癌因子作用与肿瘤细胞的类型有关。新研究发现推动研究人员更深入地了解肝癌形成的分子机制，为开发出治疗这一恶性疾病的新策略指明了新方向。

Identification of miRNomes in Human Liver and Hepatocellular Carcinoma Reveals miR-199a/b-3p as Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma

第二军医大学免疫学研究所，清华大学医学院，浙江大学医学院等处的研究人员通过深度测序技术进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现了microRNA-199表达高低与肝癌患者预后密切相关，证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而显著抑制肝癌生长，从而为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。

文章的通讯作者是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选*院士，主要从事肿瘤*和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文上百篇。

microRNA与多种疾病包括癌症的发生发展机制的研究是近年来生物医学界的前沿热点课题。为了探求在肝癌发生发展过程中哪些microRNA可能发挥了重要作用，曹雪涛课题组与清华大学医学院、浙江大学免疫所、上海东方肝胆外科医院、上海长征医院、复旦大学中山医院、广西肿瘤医院、中山大学生命*、华大基因、国家疾病控制中心等单位联合攻关，先通过深度测序技术获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，了解到肝癌与正常肝脏microRNA的差别，通过4个独立的肝癌患者临床队列分析，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA-199在人肝癌中普遍性显著降低，并且microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。进一步发现肝癌组织中组蛋白甲基化改变导致了microRNA-199表达降低，microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游的ERK信号通路，从而抑制了肝癌细胞的生长。通过肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗，显著延长了肝癌裸鼠生存期。由此证明microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。
该工作是面向我国重大疾病防治需求和医学界目前普遍重视的转化医学研究，在国家“十一五”重大专项以及国家自然基金委资助下，集基础研究、生物技术与临床标本和病人资料分析等多家单位和学科交叉合作的成果。有关专家认为，该工作揭示的正常与疾病肝脏microRNA组数据为后期进一步研究microRNA在肝脏生理和肝脏疾病中的作用奠定了基础。

来源：生物通