来自中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所和德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的研究人员11月1日在*期刊Science子刊Science Signaling上发表了题为“Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1”研究论文，介绍了关于持续炎症调控机制研究的成果。

文章的通讯作者是中科院上海生科院/上海交大医学院健康所钱友存研究员，*作者是钱友存研究员的博士生施沛青。该课题获得了国家自然科学基金委、国家*、*和上海市科委的经费资助。
 炎症性细胞因子白介素-17（IL-17）单独诱导，或与其它炎症因子如TNF联手协调诱导，炎症性细胞因子、趋化因子等基因表达来发挥炎症效应，在宿主防御系统以及炎症性疾病如自身免疫病等的病理中都发挥重要作用。快速的炎症对机体的正常生理功能如抗感染具有重要作用，而持续或慢性炎症会引发机体病理反应，需得到有效的控制。目前还不清楚机体是否存在对连续IL-17刺激的调控作用以避免持续炎症以及慢性炎症病理。
 

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新研究发现持续白介素-17刺激引起细胞脱敏，避免了持续的炎症效应。机制研究发现连续白介素-17刺激导致其信号通路中关键分子Act1的磷酸化、泛素化及蛋白酶体介导的降解，从而引起了细胞脱敏。白介素-17刺激通过E3复合体（SCFb-TrCP）泛素化IkBa（inhibitor of NFkBa）及随后蛋白酶体介导的IkBa降解而激活NFkB通路，在炎症信号激活后又通过SCFb-TrCP泛素化Act1及随后的蛋白酶体介导的Act1降解从而终止炎症信号的进一步激活，表明机体对信号激活与终止存在有效的耦联机制。
这一研究揭示了一条在IL-17连续刺激下的脱敏新机制，新研究发现为与IL-17相关的炎症性疾病和自身免疫性疾病的预防和治疗提供了重要的理论基础。
钱友存课题组长期从事白介素-17信号转导与B细胞自身免疫疾病的研究。近期这一课题组捷报频传，在IL-17信号转导机制研究中连续取得突破性成果。在近期的研究中，钱友存课题组研究人员让IL-17C与自己的受体——白介素17受体E对上了号，并确认了它们在抗肠道病菌感染过程中的作用，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。
研究人员证实在肠道病菌感染的情况下，肠道上皮细胞会特异性的分泌IL-17C，而IL-17C会以自分泌的方式作用于肠道上皮细胞上的IL-17RE/IL-17RA受体复合体，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，从而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在肠道病菌侵染的情况下丧失正常小鼠的抵抗能力进而发生死亡。

更有趣的是，IL-17C还和IL-22（另一个重要的抗感染细胞因子）一起作用于肠道上皮细胞，协同诱导抗菌肽的产生，进一步扩大了抵抗病菌感染的效应。这项研究阐明了IL-17C及其受体IL-17RE在宿主粘膜免疫过程中功能与作用机制，为感染性疾病的预防与治疗提供了重要的理论基础。相关研究论文发表在10月12日的《Nature Immunology》杂志上。
 

来源：生物通