近期来自哈佛医学院的研究人员在新研究中揭示了RNA结合蛋白Lin28对let-7 miRNA调控的结构及分子机制，两篇研究论文发表在一期（11月23日）的《细胞》（Cell）杂志上。

Let-7 miRNAzui初发现于秀丽隐杆线虫，调节增殖和分化，序列和功能高度保守。近年来Let-7 miRNA成为了研究的miRNA家族之一。通过转录后调控机制，let-7可特异性结合到信使RNA（mRNA）上，从而降解靶基因mRNA或抑制其翻译。Lin28zui先发现与秀丽隐杆线虫中，是一种高度保守的RNA结合蛋白，参与秀丽隐杆线虫发育时序的调控。Lin28基因突变可以打乱秀丽隐杆线虫发育进程的顺序。近年大量的研究间接表明Lin28可通过与let-7家族的前体RNA的终末环相结合，并阻断let-7的成熟过程。Lin28/let-7通路参与了包括干细胞功能及肿瘤发生等多种生物功能。然而目前，科学家们对于两者之间相互作用的分子机制仍然知之甚少。
Molecular Basis for Interaction of let-7 MicroRNAs with Lin28. Cell, Volume 147, Issue 5, 1080-1091, 10 November 2011

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在*篇文章中，研究人员解析了Lin28与多个let-7家族前体let-7d, let-7-f1和 let-7g结合形成复合物的晶体结构，研究数据表明Lin28是借助于两个折叠区域（two folded domains）分别识别let-7前体RNA的两个不同区域的。核磁共振谱（NMR spectroscopy）结果显示Lin28蛋白中连接两个折叠区域的linker具有可变性，这确保了Lin28能够灵活地与各种let-7家族成员结合。蛋白-RNA复合物的形成增强了上述两种元件的特异性构象，还影响了下游其他加工因子的识别。新研究提供了Lin28与let-7复合物模型，由此揭示了Lin28特异性识别调控Let-7 miRNA的分子结构机制。
Lin28A and Lin28B Inhibit let-7 MicroRNA Biogenesis by Distinct Mechanisms. Cell, Volume 147, Issue 5, 1066-1079, 23 November 2011

过去的研究证实RNA联结蛋白Lin28A 和 Lin28B是let-7 miRNA生物合成中的重要转录后抑制子。在这篇文章中，研究人员证实Lin28A主要是通过招募TUTase （Zcchc11/TUT4）至Let-7前体介导末端尿苷化，从而阻断了细胞之中Dicer的处理过程及let-7的成熟。而Lin28B则是在细胞核中以Zcchc11非依赖性机制阻断let-7加工的。研究数据表明在Lin28A表达肿瘤缺失Zcchc11才能显著抑制人类癌细胞的致瘤性和转移潜能。此外，对人类结肠癌和乳腺癌肿瘤样品分析结果表明大多数肿瘤均*地仅表达Lin28A或Lin28B。Lin28A主要表达在HER2过表达的乳腺癌细胞中，Lin28B特征性地表达于三阴乳腺癌中。这些研究结果表明Lin28A 和 Lin28B是以不同的机制阻断Let-7生物合成的。
这两项研究深入阐明了Lin28对let-7 miRNA调节的分子及结构机制，这些研究发现对于干细胞应用和*均具有重要的意义，也为进一步阐明针对miRNAde 调控机制提供了方向。

来源：生物通