揭示将端粒酶运送至染色体末端的机制

揭示将端粒酶运送至染色体末端的机制

干细胞是特别的。它们存在于肌肉、皮肤、器官和骨组织之中，并且能够等待几年或几十年的时间，直到它们被激活来替换受损或丢失的组织。它们长寿的一种秘密在于一种被称作端粒酶的酶，这种酶能够让限制其他细胞寿命的分子时钟（molecular clock）不停歇地滴答运转。这种细胞青春之泉阻止我们的染色体渐近性缩短。但是端粒酶的存在也是一把双刃剑：确保干细胞寿命长的端粒酶活性也能够让癌细胞长时间地分裂。相反，端粒酶功能障碍能够阻止干细胞发挥作用，从而导致严重性疾病。

如今，在一项新研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员鉴定出端粒酶如何被招募到染色体末端，并且找出一种方法来阻断它的活性。相关研究结果于2012年8月3日发表在Cell期刊上。论文通讯作者是Steven Artandi教授，*作者是研究生Franklin Zhong。

正常条件下，端粒酶在成体干细胞、免疫细胞和发育中胚胎内的细胞中表达。在这些细胞中，这种酶给新复制的染色体末端添加帽子结构，从而允许细胞不受限制地进行分裂。如果没有端粒酶，那么当染色体中被称作端粒的末端长度缩小至zui小长度之下时，细胞停止分裂或者死亡。然而不幸的是，这种酶在几乎所有的癌细胞中也是比较活跃的。

Artandi实验室较早期的研究鉴定出一种被称作 TCAB1的蛋白：该蛋白能够将端粒酶复合体携带到细胞核中一个被称作卡哈尔体（Cajal body）的加工区域。但是没有人知道这种复合体如何被运载到端粒末端，而且这种复合体较大的尺寸、多种组分和相对稀缺也阻碍着研究的开展。在这项新研究中，研究人员发现端粒酶是通过与包被染色体末端的蛋白TPP1相互作用而被招募到端粒上。更重要的是，他们鉴定出端粒结合TPP1上的区域：一个被称作OB-fold的区域。当让TPP1上的这个位点发生突变时，研究人员能够阻断这两个蛋白的相互作用，从而阻断端粒酶转移到端粒上。而且，当他们在人癌细胞中干扰这种相互作用时，癌细胞端粒开始缩短。如今，研究人员正在评估这些癌细胞的寿命和它们不受控制地分裂的能力是否也能受到治疗方法的影响。

为此，Artandi 和他的同事们利用来自患有肺纤维化（pulmonary fibrosis）的病人的细胞来开展研究。然而，在此之前，这种与端粒酶突变相关联的疾病一直困扰着研究人员和临床医生，这是因为在实验室测试中，病人体内发生突变的端粒酶似乎是非常活跃的。Zhong和Artandi发现与这种疾病相关联的突变发生在端粒酶中与TPP1相互作用的区域，干扰它们的结合。因此，这种发生突变的酶尽管有活性，但是它不能前往它所需要的地方。

这项发现可能有助于人们开始思考开发抑制剂---可能是肽或者小分子---来破坏端粒酶与TPP1之间的相互作用，从而可能在治疗癌症中发挥着非常重要的作用。