揭秘双面转录因子

 揭秘双面转录因子
动物界如此庞大的多样性是如何从有限的基因库演化而来的呢？小鼠之所以一直是医学研究的有效模型，是因为它与人类共有80%的蛋白编码基因。越来越多的科学证据显示，自然界惊人复杂性的关键在于转录因子对基因表达的调控。现在，美国能源部Lawrence Berkeley实验室和加州大学伯克利分校的研究人员，发现了关键转录因子通过结构转换调节基因表达的秘密。

生物物理学家Eva Nogale领导的研究人员通过单颗粒冷冻电子显微镜，发现TFIID转录因子有两种不同的结构状态并存。这两种状态（标准态和重排态）的差别只在于一个亚结构元件lobe A的易位，而这一结构转换能够起始转录，将DNA的遗传学信息转录到RNA中以便进行蛋白合成。

“TFIID能在标准态和重排态之间波动，” 文章通讯作者，*电镜专家Nogales说。“当TFIID结合另一个转录因子TFIIA时，主要转为标准态。但当TFIIA和DNA都存在时，TFIID转为重排态，以识别和结合关键的DNA序列，这也标志着转录过程的开始。”

转录是生物生长、发育和生存健康的关键过程，研究TFIID结构转变及其在转录中的作用，有助于进一步理解基因表达调控。

随着越来越多生物的基因组被测序，人们发现基因组中的基因总数并不能反映生物的复杂性。例如，果蝇比线虫（Caenorhabditis elegans）复杂得多，但其基因却比线虫少了约六千个。果蝇基因组约有两万个基因，而据推测人类的基因总数也不过在三万到四万之间。果蝇和线虫体内调控基因表达的转录因子约有一千种，而人类差不多有三千种。这些转录因子往往以多种组合的形式起作用，由此带来了更大的复杂性。

“尽管在多细胞动物的进化过程中，蛋白编码基因的数量相对稳定，但DNA调控元件的数量却在显着增加，” Nogales说。“我们发现TFIID存在两种结构和功能形式，展示了转录因子组合调控基因表达水平从而增加多样性的机制。”

Nogales及其同事通过单颗粒冷冻电子显微镜，获得了人类TFIID与DNA结合的三维图象。“我们发现TFIID有着惊人的灵活性，其lobe A区域约占复合体的三分之一，而这一区域能够易位100埃，”文章*作者Michael A. Cianfrocco说。“lobe A易位是TFIID结合DNA所必需的。”

无DNA存在时TFIID倾向于标准态，此时TFIID的lobe A与lobe C结合。而重组态时TFIID的lobe A与lobe B结合，使TFIID能够与DNA的启动子牢固结合。

“TFIIA分子介导了这一易位过程，在无DNA时TFIIA维持TFIID的标准态，而当DNA启动子出现后它帮助起始TFIID的重组态，” Cianfrocco说。“没有TFIIA的存在，TFIID与DNA的结合很弱。”

Nogales及其同事正在研究TFIID结合DNA后，如何招募基因转录所需的其它蛋白。“这包括构建超过两百万道尔顿的大分子复合体，差不多有细菌核糖体那么大，” Nogales说。“这一复合物的尺寸及其相对不稳定性，将是实验面临的主要挑战。” 揭秘双面转录因子