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俞强等选择性诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤策略研究获进展
诱导细胞凋亡是一种有效的抗肿瘤策略。然而如何选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，降低对正常细胞的损伤，对肿瘤研究者来说一直都是一项挑战。上海药物研究所俞强课题组与龙亚秋课题组合作，于3月29日报道了一个可以选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡的全新结构的小分子化合物NPP，并对其选择性抗肿瘤的分子机制进行了深入研究。
研究发现含丙炔酸酯结构的NPP可以在被细胞色素P450酶代谢的过程中产生活性氧ROS。肿瘤细胞由于长期处于氧化应激状态，在NPP诱导的ROS刺激下容易越过临界点发生细胞死亡，而正常细胞基础ROS水平低，抗氧化能力强，能够抵御一定程度的ROS刺激。在三十多株细胞系上对NPP进行敏感性研究，发现该化合物对于p53突变的肿瘤细胞具有特别的选择性，将非转化细胞的p53基因沉默之后，细胞对NPP的敏感度显著上升。将NPP与其他ROS诱导剂进行比较，发现活性氧产生的方式、剂量、时程以及地点都会影响细胞的命运。
研究提示NPP并非通过线粒体和内质网上的P450酶发生作用，而是被细胞膜附近的P450代谢，在近膜区域产生ROS，抑制*磷酸酶PTP的活性和JAK/STAT信号，启动线粒体介导的细胞凋亡程序。利用肿瘤细胞氧化应激的特性进行选择性的治疗，是近几年提出的新策略，该策略的安全性和有效性急需进一步的证明。这项研究不仅提供了一个具有良好活性和选择性的抗肿瘤化合物，同时对于理解活性氧的产生和功能，以及基于活性氧的抗肿瘤策略潜在的应用前景具有重要的指导意义。该研究已正式发表于生化领域杂志The Journal of Biological Chemistry （http：///content/288/13.toc）上。
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