不管在多么复杂的生物体中，细胞固有一死。这些细胞生的时候有没有夏花那样绚烂我们不知道，但是死的时候，的确各有各的“绚烂"。目前已经描述的细胞死亡方式有十几种，包括调节性细胞死亡如细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、Entosis、NETosis、Parthanatos、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、Alkaliptosis、Oxeiptosis 以及意外细胞死亡的细胞坏死。

图 1. “细胞死亡"的研究历史

细胞凋亡

细胞凋亡程序性细胞死亡的最佳表征形式，不会引起炎症反应，对器官发育、组织重塑、免疫反应和肿瘤抑制至关重要。研究表明细胞凋亡有两种主要途径：内在或线粒体途径、外在或死亡受体途径。

内在或线粒体途径

是通过内在途径的细胞凋亡，可由任何引起氧化应激、线粒体紊乱和 DNA 损伤的刺激物触发，例如癌症治疗剂、缺氧、缺血再灌注损伤和电离辐射。线粒体损伤可导致线粒体外膜透化，促进细胞se素 c 释放到细胞质中，释放的细胞se素 c 然后结合 Apaf-1，从而通过激活 procaspase 9 并形成称为“凋亡体"的复合物来触发凋亡级联反应。

外在或死亡受体途径

是由死亡受体的配体结合诱导的，重要的配体-死亡受体系统包括肿瘤坏死因子 (TNF)-肿瘤坏死因子受体 1 (TNFR1)、Fas 配体-Fas、TRAIL-TRAIL 受体。
内在或外在途径都会汇合到最终的共同途径，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最终会导致典型的凋亡特征，例如 DNA 片段化、染色质凝聚、细胞皱缩和膜起泡。此外，外在途径还可以通过激活的 caspase-8 产生截短的 BID (tBID) 来触发内在的线粒体凋亡。内在或外在途径受 p53、NF-κB、泛素蛋白体系统和 PI3K 途径等蛋白质的调控，由于一些信号可以激活这两种途径，因此这两种细胞凋亡途径之间也存在广泛的串扰。

图 2. 凋亡的内在和外在信号通路

研究表明，异常细胞凋亡是导致癌症发生、进展和治疗失败的原因。由于细胞凋亡通常不会引发宿主炎症或免疫反应，因此，选择性诱导癌细胞凋亡被认为是许多癌症有前途的治疗方法。

细胞坏死和坏死性凋亡

细胞坏死

是一种细胞意外死亡形式，通常是对严重的细胞、化学或物理压力的反应。当凋亡细胞在经历细胞凋亡后没有被吞噬时，也可能导致坏死，这一过程称为继发性坏死 (此过程由特定的生化途径控制的)。细胞凋亡可以清除大量细胞而不引起炎症，与之相反，坏死会激活炎症反应。

坏死性凋亡

是一种受调节的细胞死亡形式。它死亡的方式比较有“创意"，既以坏死的形态为特征，如细胞肿胀和破裂，又与细胞凋亡类似，由确定的信号通路控制。坏死性凋亡主要由肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 和 Toll 样受体 (TLR) 家族成员、干扰素、细胞内 RNA 和 DNA 传感器和其他介质引发的。随后，蛋白激酶 RIPK1 (受体相互作用蛋白激酶 1) 和 RIPK3 与受体蛋白相互作用，后者转导死亡信号并进一步募集和磷酸化 MLKL (混合谱系激酶结构域样蛋白)。MLKL 作为细胞死亡的引发剂并最终诱导坏死性凋亡。

图 3. 坏死性凋亡通路简图

图 4. 细胞坏死性凋亡、坏死和凋亡的区别

细胞坏死导致细胞膜破裂、炎症和血管形成，并在各种病理过程中发挥重要作用，包括神经变性、炎症性疾病、多种癌症和肾损伤。因而，坏死性凋亡及其关键调节蛋白 MLKL、RIPK1 和 RIPK3 是治疗与坏死性凋亡相关的疾病十分有潜力的靶点。

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