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江苏菲亚生物科技有限公司
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白细胞介素1（IL-1）结合并激活其受体的结构机理揭示
2018-6-25 阅读(1061)
利用研究者所收集到的衍射数据，解析了IL-1beta，IL-1RII和IL-1RAcP所组成的抑制性三元复合物的3.3埃晶体结构。该研究结果描述了IL-1RAcP的三维空间结构，以及IL-1RAcP是如何与IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以结构为基础的定点突变和生化分析，证明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII与IL-1RAcP的结合方式非常相似，从而揭示了IL-1beta结合并激活受体的结构机理。该研究结果还揭示了IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础。
IL-1beta是一个重要的促炎细胞因子, 它先与其靶细胞上受体IL-1RI （interleukin-1 receptor type I）结合，然后与辅助受体IL-1RAcP （interleukin-1 receptor accessory protein）作用形成 IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元复合物，激活靶细胞内的NF-?B和MAPKs信号 通路，从而诱导一系列炎症相关分子的表达。人体内IL-1beta的作用受到紧密的调控，其中在胞外和细胞膜上的调控作用由IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和诱饵受体IL-1RII （interleukin-1 receptor type II）所承担。IL-1Ra能与IL-1RI结合，但不能与IL-1RAcP作用；IL-1RII能与IL-1RI竞争IL-1beta的结合，同时还能够结合IL-1RAcP形成一个抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元复合物，这两个调控分子对IL-1beta的生物活性起着重要的负调控作用。很长一段时间以来，IL-1beta/IL-1RI是如何结合IL-1RAcP并激活受体复合物是IL-1研究领域一个亟待解决的基本问题，同时IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础也不是十分明了。
炎症反应是典型的固有免疫应答，IL-1beta作用的失调与一系列自身炎症和自身免疫疾病（例如痛风、类风湿性关节炎）密切相关，因而该研究成果不仅回答了IL-1研究领域的一个基本问题，同时也为以IL-1beta和其受体相互作用为靶标的药物设计提供了宝贵的结构信息。
