治疗性单抗研究进展与抗体产业关键技术
抗体作为机体免疫应答的通用试剂，能够识别、中和或清除诱发疾病的抗原。抗体的"可变区"（Fab）可特异性的结合抗原或靶细胞；抗体的"恒定区"（Fc）介导多种细胞效应功能（CDC、ADCC等）。此外，Fc端与FcRn的结合，使得抗体分子在体内的半衰期长达十至二十天。以上抗体的分子结构与生物功能保证了其作为治疗性蛋的药用疗效。 截止2012年底，欧美市场已有总计三十余种治疗性通用试剂抗体上市销售。以上抗体药物已经在免疫性疾病[1]、癌症[2]等治疗领域取得巨大成功。而从抗体药物的研发线来看，已经有三百余种单抗药物进入临床研究阶段[3]。抗体药物研制的成功率（20%）远远高于传统小分子化学药（11%）[4]。所以，抗体通用试剂药物已经成为，并且未来仍将是制药行业发展的主要方向[5]。
1.1 抗体技术的发展进程
抗体在临床上的治疗性应用，始于1888年Emile Roux使用"多克隆抗体"治愈白喉病患者。1897年Paul Ehrlich's 提出了假说：即利用抗体进行"靶向治疗"。利用抗原免疫动物可以快速获得含有多克隆抗体的"抗血清"。但是由于多克隆抗体本质上是针对抗原不同表位的单克隆抗体混合物，其质量并不均一，加之受免疫动物的制备路线所限，多克隆抗体在临床上的应用并不多见；上世纪七十年代，利用小鼠B淋巴杂交瘤细胞，可以获得抗单个抗原决定簇的"单克隆抗体"，后者较多克隆抗体特异性高、均一性好，成本低廉，为抗体技术的临床应用带来突破[6]。
上世纪八十年代，美国Gentech公司申请了关于"重组抗体"制备的*（"Cabilly patent"），即利用DNA重组技术，将抗体重链、轻链DNA同时导入宿主细胞，后者合成并分泌具有生物活性的单克隆抗体。此后，治疗性抗体的生产真正进入到产业化阶段。另外，基因工程抗体能够在基因水平对抗体分子进行切割、拼接，组装，赋予抗体分子新的生物活性，较"多克隆抗体""杂交瘤单抗"更具应用前景。
1.2抗体药物的发展进程
1986年，采用杂交瘤技术生产的"鼠源单抗"OKT3TM（muromonab）成为上市的*治疗性单抗。但是，由于鼠源单抗严重的免疫原性（人抗鼠抗）问题。抗体药物在上市的*十年间临床应用并不广泛。 此后，"嵌合抗体"技术保留鼠源Fab，采用人源Fc段替代鼠源Fc端，部分减轻了鼠源抗体的免疫原性。 "CDR移植技术"又可将可变区的部分序列更换为人源序列，进一步的减轻嵌合抗体的免疫原性，采用此技术的抗体药物称之为"人源化抗体"（humanized antibody）。由于成功的降低了重组抗体的免疫原性，上世纪九十年代末上市的诸多嵌合抗体和人源化抗体，得以在临床上广泛应用。
"嵌合抗体"的人源程度可达66%，"人源化抗体"可达90-95%，但仍不是真正意义上的"人源抗体"。上世纪八十年代发展起来的"体外展示技术"（噬菌体、酵母菌、核糖体展示等），通过构建大容量人源抗体文库，可实现全人源抗体的体外筛选[7]（如2002年上市Adalimumab）。本世纪初兴起的的"转基因鼠"技术（如：HuMAb-MouseTM、KM-MouseTM、XenoMouseTM、VelocImmuneTM、等），在小鼠体内转入了人的抗体基因簇，经抗原免疫后也产生全人源抗体[8]（如2006年上市的Panitumumab）。此外，近年来出现"兔单抗"技术（如RabMAbTM），较传统鼠源抗体亲和力强、特异性高，也是成为抗体药物设计的一种选择[9]。从目前以上市抗体的结构分析，人源化抗体及全人源抗体已经成为抗体药物的主流[10]
