2012年诺贝尔医学奖获奖解析

诺贝尔奖生理学与医学奖（以下简称医学奖）于10月8日17:30揭晓，今年的医学奖授予John B. Gurdon与山中伸弥，以奖励他们发现成熟分化细胞可转化为多能干细胞。

获奖理由：他们发现已成熟分化的细胞可以转化为多能干细胞。这项发现改变了我们对于机体细胞和器官生长发育的传统看法，因而具有革命性意义。

John B. Gurdon在1962年发现细胞分化是个可逆转的过程。在一个经典试验中，John B. Gurdon将青蛙的已分化肠道细胞细胞核植入青蛙卵细胞中，结果这个被重新组装的卵细胞发育为正常的蝌蚪。这表明，已分化细胞的DNA仍具备发育为正常青蛙所有组织细胞类型的全部信息。

山中伸弥在老鼠试验中也发现了已分化细胞被转化为未分化细胞的现象，但此时是2006年，距离John B. Gurdon发现该现象已有40年之久。山中伸弥还发现一个奇怪的现象，如果向已分化细胞内植入一些基因，这些分化细胞可转化为多能干细胞，比如，可以分化为所有体细胞类型的未成熟细胞。

这些开创性的发现*颠覆了我们关于细胞生长分化的传统观念。我们开始转变观念，并且知道，成熟细胞并非永远局限在他们已经分化的状态。教科书上的相关知识已经被重新修正，新的研究领域也因此被开辟出来。研究人员通过将相似的原理应用在人类细胞上，已经发现了疾病研究和诊疗的新方法。

生命：一段分化程度逐渐升高的旅程

我们都是由受精卵发育而来。在受精卵发育的初期，胚胎组织是由未分化细胞组成，这些未分化细胞具备分化为成人全部组织细胞类型的潜能，此类细胞被称为多能干细胞。随着胚胎不断发育，这些多能干细胞逐渐分化为神经细胞、肌细胞、肝细胞或者其他类型体细胞---这些细胞将在成人体内执行特定功能。此前，人们一直认为，细胞由未分化状态发育为分化状态是单向的，即已经分化成熟的细胞不可能再返回至未分化状态。

“返老还童”的青蛙细胞

John B. Gurdon zui先挑战了这个深入人心的医学教条（认为细胞生长发育是单向过程）。他证明了已分化细胞仍然具有分化为机体所有体细胞类型的遗传信息。1962年，John B. Gurdon将青蛙的已分化细胞核植入青蛙的卵细胞中，结果这个卵细胞生长发育为一个功能健全的蝌蚪，而且这些卵细胞还成为了John B. Gurdon的试验中成年青蛙的后续来源。这一结果表明，成熟细胞的细胞核并未丧失驱动细胞发育为正常机体的潜能。

Gurdon这一里程碑式的发现zui初却受到很多质疑，不过其他科学家后面陆续证实这一发现，该发现开始获得认可。这一发现使带来了相关领域的更多研究，并促进了医学科技的进一步发展，zui终使哺乳动物的细胞克隆成为可能。Gurdon的研究告诉我们，成熟分化的细胞可以转化为未成熟的多能干细胞，但是实现这一过程需要移液器将一个细胞的细胞核转移至另一细胞中。那么，如果不进行此类操作，一个原封不动的细胞能不能转化为多能干细胞呢?

从成熟细胞回到干细胞

在Gurdon得到他的发现40多年之后，山中伸弥回答了这一问题。山中伸弥专注于胚胎干细胞研究，例如从胚胎中分离在实验室中获取多功能干细胞。这类干细胞的研究zui初是从小鼠中开始（Martin Evans 藉此获得2007年诺贝尔奖），山中伸弥试图做的是找到那些能使细胞维持在非成熟状态的基因。在发现了多个基因之后，他要寻找的就是其中能让成熟细胞重返多功能干细胞的那把钥匙。

据山中伸弥及他的同事介绍，各基因以不同的组合方式注入到成熟的纤维母细胞中，然后在显微镜下观察结果。zui终，他们找到了这一种组合。事实上非常简单，只要引入四种基因，就能让成熟的纤维母细胞重新编程为多能干细胞。

诱导所得的多能干细胞（iPS细胞）zui后仍然可分化成成熟的细胞类型，如成纤维细胞、神经细胞和肠细胞。2006年这项研究发表，即刻引起关注，是医学界的重大突破。

从科学突破到临床实践

Gurdon和山中伸弥的发现表明，已分化细胞在某些情况下是可以逆转分化路径的。虽然在此过程中的基因组经过修改，但这些修改并非是不可逆的。由此，我们对细胞和有机体的发育有了新的观点。

近年来的研究显示，iPS细胞能分化成机体所有类型的细胞。这为世界各地的科学家提供了研究新的工具，由此各医学领域也取得了显著进展。iPS细胞甚至还能用于制备人类细胞。例如，通过重编程各类疾病患者的皮肤细胞，加以实验室研究，以寻找它们与健康人的不同之处。这对了解疾病的机制、提供新的医疗手段和开展药物治疗，都价值。

John B. Gurdon爵士1933年出生于英国Dippenhall，1960年获得牛津大学博士学位，曾在加州理工学院做博士后研究。尔后担任英国剑桥大学教授，1972年成为麦格达伦学院细胞生物学教授和院长。 Gurdon目前在剑桥大学的Gurdon研究所进行研究。

山中伸弥1962年出生于日本大阪，1987年获得神户大学医学学士学位，在从事基础研究前是一名整形外科医生。1993获得大阪大学博士学位，毕业后曾在旧金山格拉德斯通研究所和奈良科学技术研究所任职。目前是京都大学教授，同时任职于格拉德斯通研究所。