甘草酸药理作用及机制的研究进展
    甘草为多年生草本植物甘草Glycyrrhiza urlensis的根及 根茎，性味甘平，归心、肺、脾、胃经，为我国的大宗常用 中药材和工业原料，国内、市场需求量都很大，为临床上 zui为常用的中草药之一。甘草具有补脾益气、润肺止咳、通 经脉，利血气，清热解毒，止血祛痰润肺的功效，广泛地被用 丁保肝、降血脂、抗癌、抗干扰素诱生剂及增强细胞免疫调节 等方面。现代科学研究表明，甘草中含有100多种有效化学 成分，其中以甘草甜素、甘草次酸、甘草苷元和甘草多糖为 主。甘草酸(Glycyrrhizic Acid，GA)是一个zui重要的甘草甜 素类化合物，有显著的肾上腺皮质激素样作用，可用于人体 抗衰老、抗炎、降压、增强机体免疫力、提高生理机能、抑制癌 细胞生长等，甘草酸在临床上的应用表明了其确实的疗效， 本文就近年来对甘草酸丰富的药理作用及机制研究进行了 综述。
 1 抗肿瘤作用

 体内外抗肿瘤药理模型的研究中，甘草酸对不同肿瘤细胞 株均显示了较强的细胞毒作用，通过致细胞变异及诱导细胞 凋亡等多种机制，抑制肿瘤细胞增殖，发挥细胞毒作用。利 用细胞胞质溶胶混悬培养液以及完整的结肠细胞培养物两 种模型体系研究后发现，甘草酸通过抑制人体结肠肿瘤细胞中 N一乙酰基转移酶活性和DNA一2氨基芴的内敛可产生抗该 肿瘤株增值的药理作用，显著降低乙酰转移酶类在人体结肠 肿瘤细胞清除系统的Km和Vmax的有效值⋯ ，在亚细胞毒 性浓度时，显著性抑制芳香胺N一乙基酰转移酶在人体结肠肿瘤细胞瘤株(colo205)的活性，且这一抑制作用呈现出剂 量依赖性。同时，DNA一2一氨基芴内敛结构也受到了有效 的抑制。该研究阐明GA通过抑制乙酰转移酶活性和 DNA加合物生成来抑制肿瘤的恶化，为临床上甘草酸的应用提 供厂新的思路。另外，GA可通过刺激黑色素瘤细胞B16所 含的黑色素生成，加速肿瘤细胞的“老化”。GA可剂量依赖 性增加*酶的表达信使RNA(mRNA)在细胞间质中的 水平，进而提高蛋白质、酶活性、黑色素含量。研究过程中还 发现，GA能增加络氨酸酶依赖性蛋白质一2(tyrosinasc— rclatcd protcin一2，TRP一2)的mRNA的表达，对TRP一1却 无显著影响，说明甘草酸在有效浓度范围内无细胞毒性，因此 在无毒性浓度内等量使用GA对正常黑色素生成无影响，以 上结论表明GA通过转录激活机制进而诱导刺激黑素产生， 发挥抗黑色素瘤的作用 。

甘草酸的抗肿瘤药理作用是多样的，CHUNG等进行系统的 研究后，得出的构效关系结论为进一步以GA前体结构开发 新药物提供了思路：(1)GA能减灭细胞癌变刺激物(如乙 醇、丙酮等)活化：酶学测定，通过抑制肝微粒体细胞色素 P450活性减少前致癌物的活化，甘草酸具有化学性防癌的作 用，可对抗四氯化碳、半乳糖胺及丙烯基甲酸盐等化学物质 所致肝细胞癌变性损伤。 构型既抑制“增毒”的细胞素 P450同工酶活性，减少致癌物的代谢活化，又显著诱导口相 酶活性，加快毒物和致癌物的排泄。仅和B构型GA的抗癌 变和急毒实验比较研究显示， 体抗D一氨基半乳糖肝损害作用优于B体。 体分子结构与*相似，易与类固醇激 素的靶细胞受休结合，抗癌变作用也大于8体。研究还表 明，两者均可通过调节免疫功能达到抑制、阻碍杆细胞癌变 的作用，并且 体比B体作用更强 J。(2)甘草酸在体内可被 葡萄糖醛酸酶水解成为甘草次酸和葡萄糖醛酸，前者有较强 的抗氧化抗细胞毒活性，后者可与毒物结合而增强解毒功 能，使其迅速从尿中排出而降低致癌性有关。(3)GA有抑 制肿瘤细胞生成的作用，很可能是变异细胞的增殖受到抑 制，进而限制肿瘤细胞的增长。(4)GA可直接作用于肝细 胞，拮抗肝糖原的蓄积作用，加快毒物和致癌物的排泄。另 外甘草酸的三萜糖苷在小鼠肝线粒体中能诱导渗透性的跃迁 使薄膜电位消失、吡啶核甘酸氧化、细胞色素释放和吞噬诱 导作用产生因子，从而达到抗肿瘤的作用 J。

 2 抗******作用

 病毒影响着人们的健康和日常生活，严重地甚至能夺取 生命。经过药理学研究，甘草酸作为甘草中的主要抗病毒有效 化学成分，抗病毒作用显著 12]。GA可明显减轻肝细胞脂 肪变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增 生以及促进肝细胞再生等，且副作用少，是一种治疗乙型肝 炎值得重视与推广的药物。在对乙肝表面抗原表达的人肝 细胞癌细胞系PLC／RRF／S韵研究中，发现甘草酸可以抑制 异免疫体抗原(I—IBsAg)向细胞外分泌，并且具有剂量相关 性。通过阻碍唾液酸的补充，甘草酸抑制T—msAg的表达，从 而抑制肝细胞被以乙型肝炎病毒破坏，改善了慢性乙肝患者 肝功能障碍，增强和改善对IBsAg的抑制及I—IBV的免疫 状况。深入研究GA抗病毒的作用机制，主要可以被划分为 2种类型：(1)通过抑制病毒DNA复制产生抗病毒作用。据 文献报道，GA能剂量依赖性地有效地对抗二重感染拉古细 胞(Raii cells)中EB病毒(Epstcin—Barr virus)的复制。****** 抑制和细胞生长抑制的IC50分别是0．04和4．8mmol／L，选 择性指数高达到了120，显著地抗病毒同时都正常细胞毒性 很低。甘草酸不影响EBV病毒对于细胞表面的吸附，也不使其 微粒物钝化，只是干扰EBV向细胞内的穿透，阻断进一步的 复制循环。所以，GA代表一种新的抗EBV化合物的作用方 式，不同于核苷类似物抑制病毒DNA多聚酶的方法 ]。 (2)GA可抑制黄曲霉毒素一B(AflatoxinB1，AFB1)在细胞内 成活力从而减少其在肝细胞瘤细胞中的毒性 。AFB1有 强烈的腐蚀氧化应激性，能强烈地诱导受到细胞发生癌变。 研究表叫，在人体的肝癌细胞系(HepG2)中，甘草酸能降低 AFB1的细胞毒性，增加在细胞后处理过程中*S一 转移酶活性，表现出对抗性的保护作用，且这种保护效应能 抑制肝毒素代谢活化，对于化学诱导细胞癌变性具有显著的 保护作用。

 80年代，日本学者报道了GA抗艾滋病病毒HIV 的作用，曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则 是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。实验证明甘草酸可明显 抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1．23mg／m：浓度下即 可对HIV增殖抑制率达到50％ ，但抑制HIV感染的有效浓 度高，范围狭窄，若要维持其在血液中的有效浓度，须持续人量给药。Watanbe等给小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型 后，观察了GA治疗效果，发现治疗后的小鼠存活期明显延 长，并且这些小鼠脾、淋巴结肿大被明显抑制；对肛细胞、脾 细胞和淋巴细胞进行培养后，发现它们的增殖能力增强。 甘草酸临床用于治疗艾滋病患者已收到一定效果，虽还有待于 进一步观察，但甘草已被称为战胜AUDS病的“仙草”L】 。 甘草酸以其显著的抗病毒效果以及丰富、*的抗病毒机制，将 在抗病毒的临床应用领域发挥越来越重要的作用。

 3 抗血清作用

 近年专家们又发现Ga是可以治疗血液疾病的物质，为 人类疾病的治疗提供了又一新的途径。GA可显著性减少妇 女血液中睾酮的含量，口服甘草酸后，血清中的浓度睾酮浓度 减少，其机制是干扰促成睾酮向雄烯二酮转变的1713一羟基 类固醇脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenase，HSD)活性，且 这种增强呈显著的递进式 。在治疗哈斯氏疾病时，GA可 导致肾上腺皮质激素～*的增加，但其抗血清的作 用仍不容小视：研究表明：甘草酸在22～26岁的健康妇女的黄 体期周期中对雄性激素的新陈代谢有影响。口服给予 GA300mg／d，且不使用其他药物方法时，血清肾素活性、血清 肾上腺素、性激素，醛固酮和*含量均发生了较大 的变化：总的血清睾丸酮*个月从(27．8±8．2)n dL增 加到(19．0±9．4)ng／dL，第二个月的治疗开始显现显著性的 差异(P<0．05)，为(17．5±6．4)ng／dL，停药后，雄烯二酮， 黄体素和LH水平都不同程度的恢复；血浆肾素活性和醛固 酮在治疗期间被抑制，血压和*没有变化。由此可 以得出结论，甘草酸可通过阻断17一HSD和17—2O分解酶的 活性减少血清睾丸酮 。此抗血清机理具有以下特点：极 性更低，吸收更好；体内分布更合理，肝脏靶向性更强；抗炎 作用更强；对肾11一母一羟基类固醇脱氢酶抑制更弱，不良 反应更小；毒性更低，因而在临床上甘草酸的抗血清应用越来 越广泛。

 4 免疫调节作用

 甘草酸具有非特异性免疫调节作用，其主要是增强细胞免 疫作用，可增强MNn 吞噬功能，消除抑制性no的抑制活 性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活 性。近年来有研究发现，在小鼠免疫系统腹膜内使用甘草酸后 白细胞总数(WBC)计量增加了5倍。当使用熊果酸、齐墩 果酸等药物对动物治疗时zui大白细胞总数只能持续6d，而 使用GA尉动物治疗时zui大白细胞数可持续9a以上。熊果 酸、*对动物使用后WBC总数的白分增加量分别为 (91．48±4．6)％ ，(135．75±6．4)％ ，而使用GA后WBC总 数增加量为114．9±18％ 。骨髓细胞和 一酯酶阳性细胞在 用GA后也有增加，甘草酸与抗原作用可增加脾内特异性抗体 滴度和空斑形成细胞，显著抑制迟发型超敏反应(DTH)。以 上结果表明GA等对机体的免疫调节活性有影响¨ 。

 5 心血管方面作用

 甘草酸具有降血脂与抗动脉粥样硬化作用，阻止动脉粥样 硬化的形成，通过动物模型证实，灌胃给于GA，对实验性小 鼠、大鼠血脂增高均有明显抑制作用，对高脂饮食诱发的家鸽血清*升高也有明显抑制作用。离体及在体研究表 明：甘草酸可延长乌头碱诱发的心律失常潜伏期，减少室颤率， 增加哇巴因诱发的室性心律失常的阐值口，推测GA可能具 有影响心肌细胞离子通道的作用，应用膜片钳技术观察其对 L型钙通道电流(I—L)的影响，对探讨甘草酸对心肌细胞电生 理作用机制提供厂很有意义的指导“ 。

 6 抗氧化作用

 甘草酸的抗氧化作用也是其新颖的作用领域之一，类胡萝 卜素中的B—GA为超分子复合体，具有罕见的抗氧化还原 的特性。EPR的白旋捕获技术证明，络合结构的GA可增加 对斑蝥黄和胡萝卜素的体内清除速率，比过氧化氢清除速率 快10mmn 。

 本文将甘草酸丰富的药理活性和作用进行了详细的介绍， 以及相对深入的构效关系的研究，为以GA为先导物，合理 地进行分子设计合成新化合物的研究确定了重要方向。随 着研究的不断深入，甘草酸也将被更为广泛地应用于各种相关 疾病的临床治疗中，为人类造福。