肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑

编者按：本栏目2013年研发盘点的zui后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的发现历史到思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——为什么每个人都想成为这项技术的。其间不乏许多曲折和悲欢的情节。更惊喜的是，作者手绘插图，为全文增添色彩。30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获益。

作者的话：

一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选zui合适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。

在过去的12个月，对我和许多专注癌症研究的同行们是一段激动人心的旅程。2013年9月，在上海，我们阿斯利康亚洲及新兴市场创新医药部将公司*个在中国发现的临床前候选药物送入肿瘤研发管线上。该项目从启动到候选药物投资决定只用了20个月时间。这是我们在中国的创新药发现工作的一个重要里程碑。2014年春，我们在英国的肿瘤创新医药部的同事们也将针对表皮生长因子EGFR突变型肺癌的第三代靶向药物AZD9291推到Ⅲ期临床试验阶段。当然，对癌症研究的科学家和医生来说，zui令人瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。

科学突破居首

《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年科学突破的*。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被业界媒体提及。

其实，肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈*例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体；另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。

免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图1：免疫检验点共信号机制和图2：免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4单抗Ipilimumab是*被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显着生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他针对OX40、4-1BB的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行，并取得阶段性成果。过去3年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。

人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒  Human anti-mutated citrullinated vimentin antibody,MCV ELISA试剂盒
人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒
人抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(MCV)ELISA试剂盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒
人抗髓磷脂抗体IgA(AMA IgA)ELISA试剂盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA试剂盒
人抗腮腺管抗体(anti-parotid duct Ab)ELISA试剂盒  Human anti-parotid duct antibody ELISA试剂盒
人抗软骨抗体(anti-cartilage-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-cartilage-antibody ELISA试剂盒
人抗人绒毛膜促性腺激素抗体(AhCGAb)ELISA试剂盒  Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒
人抗染色体抗体(anti-chromosome Ab)ELISA试剂盒  Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA试剂盒
人抗脑组织抗体(ABAb)ELISA试剂盒  Human anti-brain tissue antibody,ABAb ELISA试剂盒
人抗麦胶蛋白/麦醇溶蛋白抗体(AGA)ELISA试剂盒  Human anti-gliadin antibody,AGA ELISA试剂盒
人抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)ELISA试剂盒  Human Anti-phosphatidyl serine antibody,APSA ELISA试剂盒
人抗磷壁酸抗体(TA)ELISA试剂盒  Human anti-teichoic acid antibody,TA ELISA试剂盒
人抗淋巴细胞毒抗体(ALA/LCA)ELISA试剂盒  Human anti-lymphocytotoxic antibody,ALA/LCA ELISA试剂盒
人抗巨噬细胞抗体(anti-macrophage Ab)ELISA试剂盒  Human anti-macrophage antibody ELISA试剂盒
人抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Thyroid-Peroxidase antibody,TPO-Ab ELISA试剂盒
人抗红细胞抗体(RBC)ELISA试剂盒  Human anti-red cell antibody ELISA试剂盒
人28S抗核糖体抗体(28S rRNP)ELISA试剂盒  Human 28S ribosome RNP antibody,28S rRNP ELISA试剂盒
人抗核仁抗体(ANA)ELISA试剂盒  Human anti-nucleolus antibody,ANA ELISA试剂盒
人抗核膜糖蛋白210抗体(gp210)ELISA试剂盒  Human Anti-glucoprotein 210,GP210 ELISA试剂盒
人抗肝细胞胞质1型抗体(LC1)ELISA试剂盒  Human anti-liver cytosolantibody type 1,LC1 ELISA试剂盒
人抗肺泡基底膜抗体(ABM-Ab)ELISA试剂盒  Human alveoli basement membrane zone antibody,ABM-Ab ELISA试剂盒
人抗胸腺细胞球蛋白(ATG)ELISA试剂盒  Human anti-thymocyte globulin,ATG ELISA试剂盒
人抗表皮细胞基底膜抗体(EBMZ)ELISA试剂盒  Human epidermal basement membrane zone,EBMZ ELISA试剂盒
人抗中性粒/中心体抗体(ACA)ELISA试剂盒  Human anti-centrol and centrosome antibody,ACA ELISA试剂盒
人抗白蛋白抗体(AAA)ELISA试剂盒  Human anti-albumin antibody,AAA ELISA试剂盒
人抗浦肯野细胞抗体/抗Yo抗体(PCA-1/Yo)ELISA试剂盒  Human purkinje cell autoantibody,PCA-1/Yo ELISA试剂盒
人抗Sa抗体(anti-Sa-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Sa-antibody ELISA试剂盒
人抗Sa抗体(anti-Sa-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Sa-antibody ELISA试剂盒
人抗神经元核抗体2型/抗Ri抗体(ANNA-2/Ri)ELISA试剂盒  Human neuronal nuclear autoantibody,ANNA-2/Ri ELISA试剂盒
人异质型核糖核蛋白复合物/抗RA33抗体(hnRNP/RA33)ELISA试剂盒  Human heterogeneous nuclear ribonucleoprotein compies/anti-RA33-antibody,hnRNP/RA33 ELISA试剂盒
人抗Q热抗体(anti-Q-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Q fever antibody,anti-Q-Ab ELISA试剂盒
人抗多发性肌炎硬皮病抗体(PM-Scl/PM-1)ELISA试剂盒  Human polymyositis-sclerosis antibody,PM-Scl/PM-1 ELISA试剂盒
人PL7抗体/抗苏氨酰tRNA合成酶(PL7)ELISA试剂盒  Human anti-PL7-antibody ELISA试剂盒
人PL12抗体/抗丙氨酰tRNA合成酶(PL12/AlaRS)ELISA试剂盒  Human anti-PL12-antibody,PL12/AlaRS ELISA试剂盒
人抗Mi2抗体(anti-Mi2-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Mi2-antibody ELISA试剂盒
人抗Ku抗体(anti-Ku-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Ku-antibody ELISA试剂盒
人抗IgA抗体(anti-IgA-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-IgA antibody ELISA试剂盒
人抗神经元核抗体1型/抗Hu抗体(ANNA-1/Hu)ELISA试剂盒  Human neuronal nuclear autoantibody,ANNA-1/Hu ELISA试剂盒
人抗DNA酶B抗体(anti-DNase B)ELISA试剂盒  Human anti-deoxyribonuclease B,anti-DNase B ELISA试剂盒 
人抗BP180抗体(BP180-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-Bullous Pemphigoid 180 antibody,BP180-Ab ELISA试剂盒
人抗BB抗体(BB-Ab)ELISA试剂盒  Human anti-B burgdorleri antibody,BB-Ab ELISA试剂盒
人抗平滑肌抗体(ASMA)ELISA试剂盒 Human Anti-smooth muscle antibody,ASMA ELISA试剂盒
人抗肝细胞膜抗体(LMA)ELISA试剂盒 Human anti-liver cell membrane antibody,LMA ELISA试剂盒
人抗肝特异性脂蛋白抗体(LSP)ELISA试剂盒 Human liver specific lipoprotein,LSP ELISA试剂盒
人抗眼肌抗体(EMAb)ELISA试剂盒 Human eye muscle antibody,EMAb ELISA试剂盒
人抗补体1q抗体(C1q)ELISA试剂盒  Human Anti-Complement 1q antibody,C1q ELISA试剂盒
人抗内因子抗体(IFA)ELISA试剂盒 Human intrinsic factor antibody,IFA ELISA试剂盒
人抗磷脂抗体(Apl/APA)ELISA试剂盒 Human anti-phospholipid antibody,Apl/APA ELISA试剂盒
人抗组蛋白抗体(AHA)ELISA试剂盒 Human anti-Histone antibody,AHA ELISA试剂盒
人晶体蛋白α(Cryα)ELISA试剂盒 Human crystal proteins α,Cryα ELISA试剂盒
人晶体蛋白β(Cryβ)ELISA试剂盒  Human crystal proteins β,Cryβ ELISA试剂盒 
人抗胶原蛋白抗体(CLA)ELISA试剂盒 Human Collagen autoantibody,CLA ELISA试剂盒
人抗角蛋白丝聚集素/丝集蛋白抗体(AFA)ELISA试剂盒 Human anti-filaggrin antibody,AFA ELISA试剂盒
人抗环胍氨酸肽抗体(CCP)ELISA试剂盒 Human anti-cyclic citrullinated peptide,CCP ELISA试剂盒
人抗核周因子抗体(APF)ELISA试剂盒 Human anti-perinuclear factor,APF ELISA试剂盒
人抗核抗体(ANA)ELISA试剂盒 Human Anti-nuclear Antibody,ANA ELISA试剂盒
人抗肝肾微粒体抗体(LKM)ELISA试剂盒 Human liver kidney microsome autoantibody,LKM ELISA试剂盒
人抗α干扰素抗体(IFNα-Ab)ELISA试剂盒 Human InterferonαAntibody,IFNα-Ab ELISA试剂盒
人抗Sc1-70抗体(Sc1-70-Ab)ELISA试剂盒 Human Sc1-70 Antibody,Sc1-70-Ab ELISA试剂盒
人Jo1抗体/抗组氨酰tRNA合成酶抗体(Jo1/HRS)ELISA试剂盒 Human Jo-1 Antibody,Jo1/HRS ELISA试剂盒
人抗核糖核蛋白抗体(RNP-Ab)ELISA试剂盒 Human anti-ribonucleo protein Antibody,RNP-Ab ELISA试剂盒
人抗天然脱氧核糖核酸抗体(n-DNA-Ab)ELISA试剂盒 Human natural deoxyribonucleic acid antibody,n-DNA-Ab ELISA试剂盒
人抗可提取核抗原抗体(ENA-Ab)ELISA试剂盒 Human anti-extractable nuclear antigen antibody,ENA-Ab ELISA试剂盒
人抗脱氧核糖核蛋白抗体(DNP-Ab)ELISA试剂盒 Human deoxyribonucleic protein antibody,DNP-Ab ELISA试剂盒
人抗肌动蛋白抗体(AAA)ELISA试剂盒 Human anti-Actin antibody,AAA ELISA试剂盒
人抗肝素PF4复合物抗体/HIT抗体(HIT)ELISA试剂盒 Human heparin associated antibody,HIT ELISA试剂盒
人蛋白酶3抗体(PR3Ab)ELISA试剂盒 Human Proteinase 3 Antibody,PR3Ab ELISA试剂盒
人抗肝可溶性抗原抗体(SLA)ELISA试剂盒 Human Proteinase 3 Antibody,PR3Ab ELISA试剂盒
人β乳糖蛋白抗体IgG ELISA试剂盒 Human β anti-galactan proteins IgG ELISA试剂盒
人β乳糖蛋白抗体IgG ELISA试剂盒 Human β anti-galactan proteins IgG ELISA试剂盒
人抗肌内膜抗体IgA(EMA IgA)ELISA试剂盒 Human anti-Endomysial Antibody IgA,EMA IgA ELISA试剂盒
人抗糖蛋白抗体(GP)ELISA试剂盒 Human anti-glycoprotein antibody,GP ELISA试剂盒
人抗单核细胞抗体(AMA)ELISA试剂盒 Human anti-Monocyte antibody,AMA ELISA试剂盒
人氧化低密度脂蛋白抗体(OLAb)ELISA试剂盒  Human oxidized lowdensity lipoprotein antibody,OLAb ELISA试剂盒 
人EJ抗体/抗甘氨酰tRNA合成酶抗体(EJ/GlyRS)ELISA试剂盒  Human anti-EJ-antibody，EJ/GlyRS ELISA试剂盒
人低密度脂蛋白免疫复合物(LDL-IC)ELISA试剂盒 Human LDL-IC ELISA试剂盒
人抗增殖细胞核抗原抗体(PCNA)ELISA试剂盒 Human proliferating cell nuclear antigen antibody,PCNA ELISA试剂盒
人抗IgE受体抗体ELISA试剂盒 Human anti-IgE receptor antibody ELISA试剂盒
人抗IVIgG抗体ELISA试剂盒 Human anti-IVIgG antibody ELISA试剂盒
人抗心肌抗体(AMA)ELISA试剂盒 Human Anti-myocardial antibody,AMA ELISA试剂盒
人抗甲状腺微粒体抗体(ATMA/TMAB)ELISA试剂盒 human Anti-Thyroid Microsome Antibody,ATMA/TMAB ELISA试剂盒
人抗甲状腺球蛋白抗体(ATGA/TGAB)ELISA试剂盒 human Anti-Thyroid Microsome Antibody,ATMA/TMAB ELISA试剂盒
人谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD-Ab)ELISA试剂盒 human glutamic acid decarboxylase autoantibody,GAD-Ab ELISA试剂盒
人抗血小板抗体IgG/M/A(PA-IgG/M/A)ELISA试剂盒 Human plaet antibodies IgG/M/A,PA-IgG/M/A ELISA试剂盒
人抗淋巴细胞球蛋白(ALG)ELISA试剂盒  Human anti-lymphocyte globulin,ALG ELISA试剂盒
人抗胰蛋白酶(AT)ELISA试剂盒 Human Anti-trypsin,AT ELISA试剂盒
人抗核糖体P蛋白抗体(ARPA/Rib-P)ELISA试剂盒 Human anti-ribosomal P protein antibody,ARPA/Rib-P ELISA试剂盒
人抗核糖体P蛋白抗体(ARPA/Rib-P)ELISA试剂盒 Human anti-ribosomal P protein antibody,ARPA/Rib-P ELISA试剂盒
人抗骨骼肌抗体(ASA)ELISA试剂盒 Human Anti-Somatic Muscle Antibody,ASA ELISA试剂盒
人甲状腺抗体(TAb)ELISA试剂盒 Human Thyroid Antibody,TAb ELISA试剂盒
人胰岛细胞抗体(ICA)ELISA试剂盒 Human islet cell antibody,ICA ELISA试剂盒 
人抗唾液腺导管组织抗体(SDA)ELISA试剂盒 Human salivary duct autoantibody,SDA ELISA试剂盒
人抗纺锤体抗体(MSA)ELISA试剂盒 Human mitotic spindle apparatus antibody,MSA ELISA试剂盒
人抗角蛋白抗体(AKA)ELISA试剂盒 Human Anti-keratin antibody,AKA ELISA试剂盒
人抗中性粒细胞核周抗体(pANCA)ELISA试剂盒 Human Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody,pANCA ELISA试剂盒
人抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)ELISA试剂盒 human anti-neutrophil cytoplasmic antibody,cANCA ELISA试剂盒
人抗凝血素抗体(aPT1/aPT2)ELISA试剂盒 Human anti-prothrombins antibodies,aPT1/aPT2 ELISA试剂盒
人磷脂酰肌醇抗体IgG/IgM(PI Ab-IgG/IgM)ELISA试剂盒 human phosphatidylinositol antibody IgG/IgM,PI Ab-IgG/IgM ELISA试剂盒