关键癌症信号通路的二重作用

由Brigham妇女医院(BWH)和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)领导的一个研究小组揭示出了一些惊人的新发现，证实一种已知在癌症中起关键作用的重要信号通路，在2型糖尿病的形成中也扮演了重要的角色。这些发表在11月17日《自然》（Nature）杂志上的研究结果，阐明了一类的糖尿病药物：噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones TZDs)发挥作用改善葡萄糖代谢的机制，表明了这一MEK/ERK信号通路的抑制剂或许也有望用于治疗2型糖尿病。

论文的主要作者、Brigham妇女医院内分泌、糖尿病和高血压科研究人员Alexander S. Banks博士说：“人们普遍认为噻唑烷二酮类药物能够大大助益2型糖尿病治疗，但它们也具有重大的风险。问题在于，我们是否能够通过稍微改变这些药物，或是从不同的方向来处理这一信号通路将这些副作用降至zui小？”

这一假设使得Banks和Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系的研究人员Bruce Spiegelman博士，将焦点放到了称作为CDK5的一个关键作用分子上。作为一种激酶，CDK修饰了TZDs靶向的分子PPARγ上的一个关键位点。为了进一步地了解CDK5的作用，Banks和同事们构建出了一种脂肪组织中缺乏CDK5的特殊小鼠品系——PPARγ在脂肪组织中高度活化，人们认为TZDs就是在脂肪组织中起作用。

并没有证实他们对于CDK5的zui初猜测，该研究小组的结果指向了一个非常不同的方向：他们的结果表明另一个关键激酶参与其中。与哈佛医学院的研究人员合作，Banks、Spiegelman和同事们进行了广泛的、无偏倚搜寻以确定它的身份。研究zui终将他们导向了称作为ERK的激酶。

在对ERK的功能进行详细的生物化学研究后，研究小组着手检测了它在葡萄糖代谢中的作用，发现了一些阻断ERK功能的MEK抑制剂显著地改善了小鼠糖尿病模型的胰岛素抵抗。

Banks说：“一类抑制ERK作用的新药已被开发出来，主要用于针对癌症。这些称作为MEK抑制剂的药物可帮助延长晚期黑色素瘤患者的生命。这篇论文zui令人兴奋的一个方面是，你可以利用这些设计用于治疗癌症的MEK抑制剂，以更低、更安全的剂量抑制糖尿病中看到的ERK异常激活。”

Spiegelman说：“所有为开发出新疗法而付出的尝试都带有风险，而在此处看到的这些机会值得进一步地在临床中去进行探索。”

尽管还需要开展更多的工作来确定MEK抑制剂是否是安全、有效的2型糖尿病治疗方法，这项新研究为揭示TZD的作用分子基础提供了重要的窗口。此外，它表明了抑制MEK/ERK有可能是减小TZD药物有害效应的一个可行之路。