研究得出undruggable蛋白通过细胞质量控制系统降解

阿尔兹海默症、额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮克病等20多种退行性疾病，都与细胞内Tau蛋白的异常聚集或表达失调有关，统称为Tau分子病。Tau蛋白是一种无固定结构的非酶蛋白，通常被称为“undruggable”蛋白，很难设计靶向分子调控该蛋白质的含量和活性。

清华大学化学系李艳梅、陈永湘研究组zui近在Cell子刊Cell Chemical Biology（Vol. 23 Iss. 4, Page 453-461, April 21, 2016）上发表题为“Specific Knockdown of Endogenous Tau Protein by Peptide-directed Ubiquitin-proteasome Degradation”的论文，并被选为封面文章。

该工作设计、筛选出了一种多功能分子，该分子能够进入细胞，选择性识别Tau蛋白并促进Tau蛋白通过VHL E3 泛素连接酶发生多聚泛素化修饰，继而被蛋白质量控制系统降解。该分子不仅能降低多种神经细胞中的Tau蛋白含量，从而减少Tau蛋白介导的Aβ的毒性，还可以有效减少AD模型小鼠脑内的Tau蛋白水平。这些小分子的作用就像中*里长城烽火台上的狼烟，一旦发现“敌情”就原地迅速发出信号，招募“战士”集结，“消灭敌人”。此论文开发的新型分子，为阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD）为代表的Tau分子病提供了一种新的潜在的治疗策略。

清华大学化学系李艳梅课题组博士后褚婷婷博士为该论文的*作者。清华大学化学系李艳梅教授、陈永湘副教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到科技部国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、教育部科学基金、北京脑重大疾病研究院的资助。