结核菌“微变化”过程，多药联用至关重要

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在科技部和国家自然基金委资助下，复旦大学基础医学院高谦教授、柳清云博士等人员历经 4 年研究，与美国国立卫生院等合作，揭示了多药联用下病人体内结核菌的“微变化”过程，对降低结核病人耐药率和提高*具有重要意义。

耐药率的攀升是结核病防控面临的巨大挑战。为提高结核病人的*，世界卫生组织建议结核病治疗方案中应至少应包括 4 种“有效药物”，传统的耐药检测需耗时 1 至 2 个月，临床上大部分结核病人未进行耐药检测，主要依赖经验性治疗，存在较大的盲目性。如果病人感染的是耐药菌，很容易导致治疗方案中有效药物数量小于 4 种；在这种情况下，病人体内结核菌的基因组会发生什么改变？是否会导致进一步的耐药性积累？这些问题一直有待明晰。

高谦的科研团队应用超深度全基因组测序技术，从 52 例结核病人中选取了 12 例具有代表性的病人，对治疗前后不同时间节点共 53 个样本进行深度测序，观察和检测结核菌群体中的比例较低的突变，并追踪和深入研究这些突变的动态变化。研究发现，病人体内结核菌群体中存在大量的比例较低的突变。在有效药物数量大于 4 种的治疗方案下，结核菌群体中的低频突变会受到强烈清除，并使结核菌群体在遗传上保持稳定，未发现耐药突变的积累。但在有效药物数量少于 4 种的治疗方案下，结核菌的变化则截然不同：携带耐药突变的结核菌在群体中的比例不断上升，结核菌从敏感变成耐药，并出现由低浓度耐药向高浓度耐药转变。

研究说明，多药联用治疗方案中的有效药物数量是决定结核菌是否发生耐药性积累的关键。如果结核病人感染的是一株耐药菌株，并且已经对某些药物耐药，如果再继续使用这些药物只会进一步增加耐药性积累的风险，从而影响治疗效果。

专家认为，临床中的经验性治疗很容易导致治疗方案中有效药物数量偏少、结核菌在治疗过程中进一步积累新的耐药突变现象，影响*。及时准确地掌握耐药检测结果，对制定和调整治疗方案尤为重要。新的快速耐药诊断技术的推广应用迫在眉睫。

结核病目前依然是面临的zui主要传染病威胁之一。研究成果已在线发表在一期的生物遗传学期刊《基因组生物学上，引起学界关注。