所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀,此外,对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。
(1)混合不均匀:①主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用等量递加法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀;②主药粒子大小与辅料相差悬殊,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以确保混合均匀;③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙率较低,因此吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。
(2)可溶性成分在颗粒之间的迁移:这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中。在干燥过程中,颗粒表面的水分发生汽化,使颗粒内外形成了湿度差,因而颗粒内部的水分将不断地扩散到外表面;水溶性成分在颗粒内部是以溶液的形式存在,当内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束时,水溶性成分就在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均,外表面可溶性成分含量较高,内部可溶性成分含量较低。尤其是采用箱式干燥时,这种颗粒之间的可溶性成分迁移现象zui为明显:颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上扩散到上层部位的表面进行汽化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中,使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小的颗粒压片时,必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移。采用流化(床)干燥法时,由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,因此一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度。
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