生物通报道  2011年候选院士张明杰教授早年毕业于复旦大学化学系，现同时任职于香港科技大学化学系和复旦大学生物医学研究院。其主要从事结构生物学、生物化学以及分子生物学的研究。他的调控神经细胞信号传递的蛋白质结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。进入2011年张明杰课题组持续发力，取得多项突破性研究成果，连续发表在Science、Cell及其子刊Molecular cell 上发表四篇文章。

Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures

来自香港科技大学生命科学部的张明杰教授及他的研究团队于8月19日在期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》（Molecular cell）上发表了研究论文，该论文解析了CASK蛋白突变是如何导致人类X连锁智力障碍（X-linked mental retardation ，XLMR）。

智力发育障碍（mental retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期zui常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的，如多基因或单基因突变；也可以是非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等。由于其病因复杂，缺少有效治疗和预防方法，严重影响着人口素质，是医学领域中zui重要有待解决的难题之一。人类X连锁智力障碍就是一种以智力障碍为主要临床表现的遗传性疾病。

CASK是一种关键的骨架蛋白质，也是突触发育过程中起作用的*个蛋白质。 研究表明CASK基因变异可导致神经元中钙离子流动异常，影响到神经系统发育和可塑性，是导致人类X连锁智力障碍的一个重要病因。

在这篇文章中，张明杰教授以及研究团队成功解析了CASK与liprin-α（另一类与突触形成密切相关的蛋白质）蛋白质复合物的晶体结构。并通过liprin-α/liprin-β SAM结构域复合体的结构分析揭示了liprin的异二聚体化机制，证实CASK与liprin-α/liprin-β形成了一个重要的信号转导复合体CASK/liprin-α/liprin-β。进一步生物化学和细胞学实验证实在哺乳动物中liprin-α/CASK相互作用在脑神经活动中起重要作用。同时，研究人员证实近期研究发现的3个X连锁智力障碍相关的CASK突变体均存在与liprin-α的结合缺陷，从而揭示了CASK突变导致智力发育障碍的分子结构机制。

LGN/mInsc and LGN/NuMA Complex Structures Suggest Distinct Functions in Asymmetric Cell Division for the Par3/mInsc/LGN and Gαi/LGN/NuMA Pathways

多细胞生物的发育是从一个受精卵分化成各种不同类型细胞的过程。细胞多样性形成的基础是细胞的不对称分裂。细胞不对称分裂是指母细胞在分裂过程中将细胞命运决定因子（蛋白质，RNA）不对称分配到两个子细胞中，产生两个不同命运的子细胞。对于细胞不对称分裂的研究是近年来干细胞和肿瘤生物学研究的热点领域之一。

人们对细胞不对称分裂分子机制的研究表明，细胞不对称分裂过程大致可以分成三个阶段：细胞极性的建立与维持；纺锤体的旋转定向；细胞命运决定因子的分离。Par3/Par6/aPKC蛋白质复合物参与建立与维持细胞的极性。NuMA/LGN/Gαi蛋白质复合物参与调控纺锤体定向。支架蛋白mInscuteable （mInsc） 连接Par3/Par6/aPKC和NuMA/LGN/Gαi蛋白质复合物。因此这些蛋白质复合物在细胞不对称分裂过程中扮演了重要的角色。

之前的研究曾在无脊椎动物实验中证实，借助衔接蛋白mInscuteable （mInsc）连接的 Par3/Par6/aPKC复合体和NuMA/LGN/Gαi复合体在细胞的不对称分裂过程中发挥关键性的作用，然而对于LGN与NuMA和mInsc相互作用的分子机制目前还不是很清楚。

在这篇文章中，张教授课题组深入研究表征了LGN与NuMA，LGN与mInsc之间的相互作用。他表示，“LGN共有七个典型的TPR重复序列，NuMA与LGN的结合需要所有TPR重复序列的参与，NuMA的C端约27个氨基酸残基参与结合LGN。通过X-射线晶体衍射方法，我们得到了高分辨率的TPR结构域和NuMA肽段复合物的晶体结构。”

结构显示LGN的TPR结构域全部由α螺旋组成，互相堆叠形成超螺旋结构。NuMA肽段呈现伸展的构像，结合在TPR超螺旋的凹面一侧，主要是氢键和静电相互作用。对LGN与mInsc的相互作用表征发现，TPR4-7的区域是结合mInsc的主要位点，而mInsc通过N端约22个氨基酸残基的区域与TPR相互作用，二者的结合强度与NuMA/LGN相似。LGN-TPR47与mInsc N端肽段的复合物晶体结构显示，mInsc肽段形成一段α螺旋结合在TPR4-7的凹面一侧，以疏水相互作用为主。有趣的是，尽管NuMA，Insc与LGN结合强度一样，在竞争结合实验中研究人员发现，NuMA和mInsc不能同时结合TPR 。

mInsc优先结合LGN。结构生物学很好的解释了竞争实验的分子机制，NuMA与mInsc在TPR上的结合区域有重叠部分，NuMA与TPR的结合是很多分散的弱结合区域协同作用；而mInsc与TPR的结合位点比较集中，因此mInsc很容易在局部取得结合优势，部分结合位点被阻断大大削弱了NuMA的结合强度，导致mInsc优先结合LGN。进一步的细胞生物学实验验证了以上生物化学和结构生物学实验的数据，在MDCK细胞中，mInsc能够阻断NuMA和LGN的相互作用，并且造成纺锤体的错误定向以及组织发育的缺陷。

因此，这项研究工作表明调节细胞极性和纺锤体定向的复合物Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi有着相对独立的功能。Par3/Par6/aPKC/mInsc首先在细胞顶部皮层定位建立细胞极性，LGN通过与mInsc的作用被定位到细胞顶部皮层。LGN与NuMA的相互作用可以为星状微管在皮层的锚定提供介导作用，在NuMA-Dynein-Dynactin蛋白质复合物的协同作用下完成纺锤体的定向。由于mInsc优先结合LGN，因此LGN与NuMA结合的前提就是mInsc/LGN蛋白质复合物解离。解离的机制可能是mInsc的降解，或者后修饰调控等等。张教授表示这方面的相关研究将是他们课题组下个阶段的重要内容。

The INAD Scaffold Is a Dynamic, Redox-Regulated Modulator of Signaling in the Drosophila EyeHighlights

INAD是一种重要的骨架蛋白，在果蝇光感受接受过程中扮演了重要的角色，是调控光感信号的骨架蛋白。之前的研究中，曾有研究人员在果蝇视觉感光系统里的INAD骨架蛋白中发现了PDZ结构域改变的现象——PDZ结构域，又称为“盘状同源区域”，是一种由80到100个氨基酸残基组成的保守序列，在真核生物，PDZ结垢域通常表现为串联重复拷贝，由80到90个氨基酸残基组成，包含两个α螺旋和六个β折叠。生物作用主要是介导膜上的蛋白聚集，结合目标蛋白的C端。

在这篇文章中，研究人员通过生化实验和结构生物学的研究分析，发现INAD骨架蛋白中的一种PDZ结构域：PDZ5的氧化还原作用是由其与另外一个INAD构象位点：PDZ4相互作用调控的。这项研究发现INAD骨架蛋白里的PDZ5结构域具有氧化还原反应控制开关的作用，它可以在光刺激下，通过二硫键氧化还原作用来调控信号传导，将蛋白内部的半*氧化，据此来调节与靶蛋白的结合过程，并触发下游信号通路。

研究人员在果蝇眼部实验中，证实INAD蛋白的PDZ结构域在光刺激下具有两种构象，在光照下，这种蛋白能从一种还原性的，靶向结合状态，转变成氧化性的，非靶向结合状态，这种构象开关取决于PDZ5结构域二硫键的改变。

INAD骨架蛋白包含有5个结构域，这项研究解析了其中的PDZ5和PDZ4之间的相互作用，及这种作用所产生的作用，这对于进一步研究分析INAD蛋白，以及相应的氧化还原作用具有重要的意义。这一研究成果公布在6月24日的Cell杂志封面上。

Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo

香港科技大学（科大）生命科学部讲座教授张明杰及他的研究团队2月11日在Science杂志上发表了题为 Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo的论文，该论文研究了肌动蛋白7a的突变如何导致先天性失聪失明。

根据医学统计数字，听力障碍在新生婴儿中相当普遍——每1,000个新生婴儿中就有几个病例。在失聪或弱听的儿童中，有3%至6%是Usher综合症患者。Usher综合症是一种基因失调的病症，它会导致病人在生命不同阶段蒙受不同程度的听力或视力丧失。

肌动蛋白7a是一类在细胞体内负责运输的分子，它的功能对于人类听力毛细胞和眼睛的发育尤为重要。肌动蛋白7a的基因变异可以导致严重的失聪和失明，这就是常见于新生婴儿和儿童的Usher综合症。在所有Usher1综合症患者中，约一半是由肌动蛋白7a变异所引起的。

经过大批量遗传学调查，已发现160余种肌动蛋白7a基因变异会导致失聪。同时，一些能够与肌动蛋白7a相互结合的蛋白的基因突变也会造成Usher综合症。尽管有了这些信息，但是肌动蛋白7a以及其运输物体的变异为何会造成失聪失明，至今还是一个谜团。

张明杰教授及他的研究团队，利用在上海光源生物大分子晶体学线站BL17U采集的晶体X光衍射数据，成功解析了肌动蛋白7a与Sans（另外一种可导致Usher综合症的蛋白质，其功能主要是充当桥连蛋白，将肌动蛋白7a的运输物体与其链接在一起）蛋白质复合物2.8埃分辨晶体结构。结合核磁共振技术得到的结果，解释了肌动蛋白7a在不同细胞中是如何进行运输，也解释了其在内耳细胞中是如何维持耳毛细胞结构的。

非常重要的是，肌动蛋白7a与Sans的分子结构直观清晰地解释了在肌动蛋白7a的“装货区域”发现的大量致病突变是如何影响到其正常的运载功能。同时，由于蛋白质结构的相似性，这项发现同样可以用于解释在肌动蛋白1上发现的许多致病突变造成非综合症型耳聋性遗传病。

作者简介：
 

张明杰 香港科技大学生物化学系讲座教授
从事的学科领域: 生命科学与生物技术
专业: 结构生物学

主要研究方向: 神经系统结构生物学、NMR、X-ray

现在进行的研究课题: 神经细胞信号传导及发育的结构生物学

获成果/奖励情况:
——国家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年国家自然科学奖二等奖

主要学术贡献创新思想:
张明杰博士1988年复旦大学化学系本科毕业，1993年加拿大Calgary大学生物学系获生物化学博士学位。1994－1995于加拿大安大略癌症研究所从事博士后研究。1995年起任香港科技大学生物化学系助理教授。现为香港科技大学生物化学系讲座教授。研究领域为神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理。他的调控神经细胞信号传递及神经系统发育的一系列蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。近年来在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等杂志发表论文100余篇。仅2011年就发表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培养的学生和博士后有很大一部分已经在世界各地建立了他们独立的研究组。

来源：生物通