生物通报道  近日来自加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔癌症中心的研究人员发现了一项药物研发新技术，用于靶向性治疗高度增殖的肿瘤。研究表明这是一种杀灭快速增长癌细胞的的替代疗法，且避免了当前治疗策略存在的一些常见副作用。相关研究成果在线发布在11月13日的《自然医学》（Nature medicine）杂志上。

领导这一研究的是来自加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心转化研究部副主任、病例系教授David A. Cheresh。Cheresh和同事们利用一种创新的生物化学方法研制出了一类能够通过结合并改变RAF酶结构而导致癌细胞分化阻滞的新药物。
Cheresh等长期从事RAF的研究，然而新研究揭示出RAF在细胞分裂尤其是在细胞增殖和肿瘤生长中的关键性作用却令他们感到非常惊讶。“通过设计出这类能够改变RAF形状的药物，我们在大量高度增殖的肿瘤中揭示了RAF所充当的过去未曾发现的角色，”Cheresh说。
当前靶向酶（如RAF）的抗癌药物通常被设计为与酶的活性中心相互作用，然而不利的是，这些药物通常缺乏特异性。Cheresh说：“它们会靶向多个不同的目标，这意味着它们有可能导致许多意想不到的副作用，诱导剂量限制性毒性。”尤其值得注意的是，肿瘤细胞通常会对这类药物产生耐受，而使其无法达到理想的抗癌疗效。
Cheresh和同事们长期以来致力于研发一类新的RAF抑制剂。研究人员设想开发一类新药物主要是通过改变目标酶的形状来使其失活。由于不与酶的活性位点结合，因而克服了当前药物存在的一些缺陷。在新研究中，Cheresh等开发了一种特异性靶向增殖细胞RAF的药物KG5。研究人员证实在KG5处理的肿瘤细胞中，RAF无法与有丝分裂器作用指导细胞分裂，从而导致了细胞周期阻滞，zui终引发细胞凋亡或程序性细胞死亡。此外，KG5还以相同的机制有效地干扰了血管生成。 
 “这是一个不同寻常的发现，对当前的观点提出了真正的挑战，”Cheresh说：“在设计出该药物之前，我们并不知道RAF能够促进肿瘤细胞周期进程。这或许是目前*的范例，我们通过设计避免与酶活性位点结合的药物，从中发现了大量新的意料之外可用于破坏肿瘤生长的新途径。从本质上将，我们以一种全新的方式研究了一个重要的酶，并由此获得与这类酶密切相关的一些新发现。”
在接下来的实验中，研究人员在多种癌细胞系、动物模型和来自癌症患者的组织切片中对KG5展开了检测并获得了相似的结果。目前这一研究团队已开发出了多个KG5的变种，相比于原药其药效提高了100多倍。研究人员期望能够从这些的化合物找到一种理想的药物，并很快进入摩尔癌症中心的临床试验。

（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：

A MEK-independent role for CRAF in mitosis and tumor progression
RAF kinases regulate cell proliferation and survival and can be dysregulated in tumors1, 2. The role of RAF in cell proliferation has been linked to its ability to activate mitogen-activated protein kinase kinase 1 （MEK） and mitogen-activated protein kinase 1 （ERK）. Here we identify a MEK-independent role for RAF in tumor growth. Specifically, in mitotic cells, CRAF becomes phosphorylated on Ser338 and localizes to the mitotic spindle of proliferating tumor cells in vitro as well as in murine tumor models and in biopsies from individuals with cancer. Treatment of tumors with allosteric inhibitors, but not ATP-competitive RAF inhibitors, prevents CRAF phosphorylation on Ser338 and localization to the mitotic spindle and causes cell-cycle arrest at prometaphase. Furthermore, we identify phospho-Ser338 CRAF as a potential biomarker for tumor progression and a surrogate marker for allosteric RAF blockade. Mechanistically, CRAF, but not BRAF, associates with Aurora kinase A （Aurora-A） and Polo-like kinase 1 （Plk1） at the centrosomes and spindle poles during G2/M. Indeed, allosteric or genetic inhibition of phospho-Ser338 CRAF impairs Plk1 activation and accumulation at the kinetochores, causing prometaphase arrest, whereas a phospho-mimetic Ser338D CRAF mutant potentiates Plk1 activation, mitosis and tumor progression in mice. These findings show a previously undefined role for RAF in tumor progression beyond the RAF-MEK-ERK paradigm, opening new avenues for targeting RAF in cancer.

 来源：生物通