在实现“杂质谱控制"的三个必需关键技术中,对微量杂质组分的毒性评价是较薄弱的环节. 按ICH的规定[1], 当化学原料药中的杂质含量大于0.15%时,应当对其限度的合理性进行评估（qualification）. 当缺乏足够的生物学实验数据时, 定量结构性质/活性相关（QSPR/QSAR）分析方法可以用来初步评价、预测化合物的危险性
广州市药物结构确认及杂质分析-CMA资质
广州市药物结构确认及杂质分析-CMA资质
在实现“杂质谱控制”的三个必需关键技术中,对微量杂质组分的毒性评价是薄弱的环节. 按ICH的规定[1], 当化学原料药中的杂质含量大于0.15%时,应当对其限度的合理性进行评估(qualification). 当缺乏足够的生物学实验数据时, 定量结构性质/活性相关(QSPR/QSAR)分析方法可以用来初步评价、预测化合物的危险性. 国内的结构-毒性的关系研究主要集中在对环境污染物的研究. 如应用电拓扑状态指数(electrotopological state indices, E-state indices)预测有机污染物的理化性质和毒理学性质[73]; 采用原子类型电拓扑指数(ETSIAT)为结构描述子, 研究脂肪醇毒性的定量构效关系(QSAR)[74]; 应用理论线性溶剂化能关系(TLSER)模型探讨35 种有机磷酸酯类(OP)化合物的结构及其对家蝇急性毒性的关系[75], 应用基因表达式编程探讨88 种醛类化合物分子结构与大鼠急性毒性的定量构效关系[76]; 周鲁等对*类抗生素[77]、喹诺酮类药物[78]的定量构动关系(QSPR)进行了探讨; 这些研究方法对探讨微量杂质组分的毒性评价具有重要的借鉴作用. 甘慧等综述了几类代表性化合物结构产生反应性代谢产物的情况,包括苯醌亚胺、噻吩环、氮翁离子、环氧化物、硫脲等, 试图从代谢角度揭示药物分子结构与药物毒性之间的关系[79]; 林叶新等对苯甲酸等14 种食品防腐剂及叔丁基对苯二酚等6 种食品抗氧化剂的大鼠急性经口毒性[Log(LD50)]与其化学结构的关系进行了探讨[80];提示对药品中杂质组分的毒性评价已经引起关注.但如何将对杂质组分的毒性评价与杂质的质控限度
相关联-危险度评估的研究尚较少见. 毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern, TTC)原则作为一项新的危险度评价原则, 已相继被多个组织认可和采纳,并成功应用于评价食物中低水平暴露的化学物质和调味料等物质的毒理学安全性[81]. 应用TTC 决策树评估药物杂质组分的危险度, 有望帮助制定出更合理的杂质质控限度.近年来, 斑马鱼作为一种新的优秀模式动物已受到愈来愈多的关注, 已被广泛地用于胚胎发育学、基础医学和药学领域的研究. 利用斑马鱼进行药物毒理学评价具有*的*性[82~84]; 不仅可以进行药物急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性的研究, 还可以评估药品的靶器官毒性及毒性机制[85, 86]. 目前, 中检所正在与中国医学*医药生物技术研究所合作, 利用斑马鱼的胚胎毒性模型, 通过与药物活性成分毒性的比较, 评价药物杂质组分的危害性, 并已取得进展.
仪器名称及型号：超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪
广州市药物结构确认及杂质分析-CMA资质
德国 Bruker DRX-400
溶剂：CDCl3
碳原子 序号 | 化学位移d(ppm) | 多重性 | 碳原 子数 | 备注 |
樟脑样品 批号 Yz1408019 | 樟脑标准品 批号 110747-201008 |
A | 9.3 | 9.3 | q | 1 | 10位CH3 |
B | 19.2 | 19.2 | q | 1 | 9位CH3 |
C | 19.8 | 19.8 | q | 1 | 8位CH3 |
D | 27.1 | 27.1 | t | 1 | 5位CH2 |
E | 29.9 | 29.9 | t | 1 | 6位CH2 |
F | 43.1 | 43.1 | d | 1 | 4位CH |
G | 43.3 | 43.3 | t | 1 | 3位CH2 |
H | 46.8 | 46.8 | s | 1 | 1位C |
I | 57.7 | 57.7 | s | 1 | 7位C |
J | 219.8 | 219.8 | s | 1 | 2位C=O |
附表3
核磁共振谱数据及解析
仪器名称及型号：超导脉冲付里叶变换核磁共振波谱仪
德国 Bruker DRX-400
样品名称：樟脑样品（批号为：Yz1408019）
溶剂：CDCl3
序号 | dC | 碳原子数 | DEPT碳型 | dH | COSY相关峰 | HMBC相关峰 碳与氢 |
1 | 46.8 | 1 | C | | | H3, H5, H6, H8, H9, H10 |
2 | 219.8 | 1 | C=O | | | H4, H10 |
3 | 43.3 | 1 | CH2 | 1.85(1H, d, 18) 2.36(1H, dt, 18, 4) | H3 H3, H4 | H5 |
4 | 43.1 | 1 | CH | 2.09(1H, dd, 4) | H3, H5 | H3,H5, H6, H8, H9 |
5 | 27.1 | 1 | CH2 | 1.35(1H, m, 8.8, 3.2) 1.95(1H, m, 4) | H5, H6 H4, H5, H6 | H3, H6 |
6 | 29.9 | 1 | CH2 | 1.39(1H, dd, 9.2,4.4) 1.68(1H, dd, 13.2, 3.6) | H5, H6 H5, H6 | H4, H5, H10 |
7 | 57.7 | 1 | C | | | H4, H6 H8, H9, H10 |
8 | 19.8 | 1 | CH3 | | H9 | H9 |
9 | 19.2 | 1 | CH3 | | H8 | H8 |
10 | 9.3 | 1 | CH3 | | | |
