抗体基因的突变导人可以是随机的，也可以在特异性位点上。随机导人突变zui为简单，而且也不需要推测哪个位点是提高亲和力的*突变位点。随机突变更接近体内的体细胞高突变过程。导人随机突变的一种常用方法是链改组。这种方法是两条链（VH和VL）中的一条被先固定并与另外一条链的基因文库结合产生1个次级文库，再从中寻找更佳配对。另外一些随机突变方法包括易错PCR、DNA改组或在大肠杆菌突变株中繁殖噬菌体。对于半抗原，这些方法可以使亲和力大幅增加（可达300倍）；但对于蛋白质抗原，仅会有一个温和的提高（小于10倍）。随机突变的一个限制是：有关调节亲和力的突变定位方面有价值的信息相当匮乏。在高亲和力结合性抗体的序列中会显示多个突变位点，但不能确定哪些能提高亲和力而哪些没有作用甚至实际上起到负面作用。如果抗体亲和力提高不能达到预期效果，那么这些有关突变的信息就可以用来对续后的突变进行指导。此外，由于随机突变被导人到框架区，那么当抗体用于治疗时，这种方法就可能产生免疫原性的问题。再用DNA改组去除有害或不必要的突变，会zui大程度地减小此问题的影响。
另外，也可以用合成的寡核苷酸在抗体基因特异性区域导人突变。需要确定的是：哪些残基需要突变。这是因为仅仅5个氨基酸的随机化就需要3．4×107个克隆，才能*覆盖序列空间。有几个研究小组显示将突变定位于互补决定区域（CDR）是提高抗体亲和力的有效手段。这个方法的作用在于在体内体细胞高突变时，与框架区残基相比，突变更优先集中于CDR。这些CDR突变的定位可以与原始抗体文库中多样性产生的位置互补。不过需要注意的是，有许多CDR残基，尤其是位于VHCDR3和VLCDR3区域的残基，关乎抗原抗体之间的高能作用。因此，许多情况下，此区域突变可消除其结合抗原的能力。为了更有效利用序列空间，我们更倾向于采用对野生型残基有偏好的核苷酸混合物，从而使无用结构的数目降至zui低。CDR区突变可以通过引入新的接触点，或用更适宜接触点取代那些低亲和力或“排斥性”接触点。然而，似乎无论体内体细胞高突变还是体外随机突变导人的多个突变，对亲和力所施加的影响都是间接性的。它们通过对CDR或者接触点残基的侧链进行重新定位，来优化与抗原间的相互作用。