新细胞凋亡机制的揭示研究或助抗癌研究

来自清华大学生命*，医学院生物膜与膜生物工程国家重点实验室、蛋白质科学*重点实验室的研究人员揭示了重要凋亡因子CED-4细胞凋亡体的结构与功能机理，并通过解析了CED-4与CED-3的复合物结构，初步揭示了CED-4调控CED-3的机理，这一研究成果公布在Cell杂志上，是清华大学今年发表的第二篇Cell文章。
领导这一研究的是清华大学生命*施一公教授，和医学院颜宁教授，他们在egl-1，ced-9，ced-4和ced-3组成的程序性细胞死亡的线性调控通路方面进行了多年的研究。

细胞凋亡（程序性细胞死亡）是在所有多细胞生物中起关键作用的基 本生命过程，细胞凋亡的异常会导致严重病变，比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解，还可以对 开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物起提供线索。

研究细胞凋亡的一个重要模式生物是秀丽线虫（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授领导的研究组因为通过遗传学揭示egl-1，ced-9，ced-4和ced-3组成的程序性细胞死亡的线性调控通路而获得2002年的诺贝尔奖。

施一公教授领导的实验室一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。颜 宁教授的博士研究即因为揭示EGL-1、CED-9调控CED-4的机理而获得2005年的“青年科学家奖”（北美地区），这条通路上的下一个重要问题 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子机理一直不清楚。他们研究CED-4细胞凋亡体的结构与功能近10年，中间一度陷入瓶颈状态。直至2008年在清华 大学，两个实验室经过密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶体结构。据知，这是施一公和颜宁回国之后合作解析的*个重要结构。此后又历经十数次的 同步辐射数据收集，终于利用在上海同步辐射收集的数据把结构修正到3.55埃，同时经过近两年的生化分析，初步揭示了CED-4调控CED-3的机理。

这项作显示CED-4细胞凋亡体以八聚体的形式存在。 CED-4八聚体组成一个碗状结构。他们还解析了CED-4与CED-3的复合物结构，然而，尽管晶体中确实含有CED-3，结构中却看不到CED-3的 存在。晶体学分析显示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不对称性而抵消。

基于结构和生化实验结果，研究人员提出了CED-4激活CED-3的分 子机制模型：CED-4八聚体通过募集两个CED-3分子到它的碗中而激活CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而执行其杀 死细胞的功能。同时，CED-4作为AAA+ ATPase家族的重要成员，该结构显示了与以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白结构组织上的一些共同原则，为研究这一家族的植物抗性R蛋白以及发炎体（inflammasome）的结构与功能提供了重要基础。