肿瘤坏死因子的分子结构和基因介绍

肿瘤坏死因子主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。

肿瘤坏死因子英文名为tumor necrosis factor;TNF ，由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃ 30min失活。

肿瘤坏死因子的药理作用为： TNF首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表现特异性受体结合，在细胞表面形成帽状聚集而入细胞，进入细胞后沿微管移动与溶酶体结合，在TNF作用下溶酶体破裂，释放出溶酶体酶致使细胞自溶。临床已证实TNF对多种肿瘤具有细胞毒和抑制生长作用，且对正常组织细胞无影响，也无种属特异性，其生物活性有：①借助机体免疫功能，对同一肿瘤产生直接和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血管出血坏死；②刺激纤维母细胞增殖；③抑制脂蛋白的脂质活性；④诱导产生IL-2及IL-6；⑤增强中性粒细胞对血管内皮的粘附性；⑥增进*及组织因子的活性；⑦产生菌溶刺激因子等。在体外对人类肿瘤细胞（如鼻咽癌、子宫癌、白血病等）有直接抑制增殖作用。在体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消失。

肿瘤坏死因子的结构和基因：

（1）人的TNF-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb，结构非常相似，均由4个外显子和3个内含子组成，与MHC基因群密切连锁，分别定位于第6对和第17对染色体上。1984年从HL-60、U937等细胞中克隆成功rHu TNF-α cDNA，并在大肠杆菌中获得高表达。 人TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非糖基化，第69位和101位两个半*形成分子内二硫键。rHu TNF-α分子量为17kDa。小鼠TNF-α前体为235氨基酸残基，信号肽79氨基酸残基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量为17kDa，由156个氨基酸残基组成，第69位和100位两个半*形成分子内二硫键，有一个糖基化点，但糖基化不影响其生物学功能。rHu TNF-α与rMu TNF-α有79%氨基酸组成同源性，TNF-α的生物学作用似无明显的种属特异性。zui近有人报道通过基因工程技术表达了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。此外，还有用基因工程方法，将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，再将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg，或者再同时将157Leu改为157Phe，改构后的TNF-α比天比天然TNF体外杀伤L929细胞的活性增加1000倍左右，在体内肿瘤出血坏死效应也明显增加。TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体。

（2）人 和小鼠TNF-β基因分别定位于第6和第17号染色体。HuTNF-β分子由205个氨基酸残基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成熟型Hu TNF-β分子为171个氨基酸残基，分子量25kDa。rHu TNF-β分子由202氨基酸残基组成，包括33个氨基酸残基的信号肽，成熟分子169个氨基酸残基，与Hu TNF-β有79%的同源性。Hu TNF-β与Hu TNF-αDNA同源序列达56%，氨基酸水平上同源性为36%。